1.2.1. Симптомыколоректального рака
1.3.1. Диагностикаопухолевых и воспалительных заболеваний прямой кишки
2.1. Опухолевый маркер Tu M-2 PK
О́пухоль (син.: новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки.
Все опухоли подразделяют в зависимости от их потенций к прогрессии и клинико-морфологических особенностей на две основные группы: доброкачественные опухоли и злокачественные опухоли
Опухоли толстого кишечника тоже делятся на эти две категории.
Одним их видов доброкачественной опухоли толстого кишечника являются полипы толстой кишки.
Полипы кишечника - это небольшие доброкачественные новообразования, которые бессимптомно растут на его внутренней (слизистой) оболочке. Чаще всего встречаются полипы толстого отдела кишечника. Это довольно распространенное заболевание, поражающее 15-20% людей. Размер полипов обычно меньше 1 см, но может достигать нескольких сантиметров. Они растут в одиночку или группами. Некоторые внешне выглядят как небольшие шишечки, другие имеют толстую или тонкую ножку с уплотнением в форме гриба или кисти винограда.
Сами полипы – доброкачественные образования, которые редко ухудшают самочувствие человека. Но они могут трансформироваться в злокачественные, плохо поддающиеся лечению опухоли. Поэтому при выявлении полипов их рекомендуют удалять.
Диагноз «полипы кишечника» могут поставить людям любого возраста, пола, расы. Несколько чаще обнаруживают у мужчин, а наиболее характерный возраст пациентов – 50 лет и старше. Люди негроидной расы более склонны к образованию полипов и их злокачественным перерождениям, чем европеоиды.
Виды полипов
Причины образования полипов толстой кишки
Почему клетки начинают внезапно превращаться в нетипичные и формировать новообразования, до сих пор точно неизвестно. Анализ заболеваемости помог выделить факторы, которые повышают риск роста полипов:
Вероятность заболевания выше, если кровным родственникам (родителям, детям, братьям и сестрам) ставился диагноз «полипы толстого отдела кишечника». Имеет значение и количество родственников с таким заболеванием. Хотя иногда множественные случаи полипоза в семье не связаны с генетическими факторами.
Есть целая группа генетических заболеваний, повышающих вероятность развития некоторых видов опухолей (злокачественных и доброкачественных), в том числе и полипов кишечника:
Симптомы
Полипы редко сигнализируют о своем присутствии симптомами. У большинства пациентов их обнаруживают случайно во время исследования кишечника.
Но у некоторых людей полипы могут проявляться:
Любой из вышеперечисленных симптомов - это признак серьезной проблемы и повод немедленно показаться врачу.
Диагностика
В основном полипы выявляют во время планового обследования толстого отдела кишечника. Это связано с тем, что симптомы не отмечаются либо характерны для многих патологий: геморроя, воспалительных заболеваний кишечника, язвенной болезни. Анализ кала может показать наличие крови, анализ крови – низкое содержание эритроцитов. Но эти показатели тоже неспецифичны. Крупные полипы обнаруживаются при МРТ или КТ. Оба метода безболезненны, удобны, но не выявляют мелкие (менее 1 см) новообразования.
Поэтому при подозрении на полипы толстой кишки или при плановых проверках пациенту назначают одно из двух обследований:
Подготовка к процедуре
Перед колоно- или сигмоидоскопией необходимо провести подготовительные процедуры. Они очищают кишечник от каловых масс, делая его доступным для тщательного осмотра. Для этого необходимо:
Лечение
Единственный действенный способ избавления от полипов – их хирургическое удаление. У подавляющего большинства пациентов эту процедуру (полипэктомию) проводят во время обследования толстой кишки. Она очень быстрая и безболезненная. При обнаружении полипа врач направляет к нему инструмент, вводит в стенку кишечника под полип немного жидкости, чтобы стали хорошо видны границы новообразования. Затем специальной насадку-петлей захватывает полип, затягивает его ножку и отрезает от стенки кишечника, пропуская по петле электрический ток.
Большие полипы могут потребовать операции. По возможности врачи стараются обойтись методиками с минимальным вмешательством – микроинвазивной лапароскопической хирургией. При этом эндоскопы, оснащенные всеми необходимыми насадками-инструментами, вводят через маленькие отверстия в брюшной стенке.
В очень редких случаях, когда полипов слишком много, их удаляют вместе с пораженным участком кишечника. Это сложная операция, требующая подготовки и длительного восстановления.
Если внешний вид полипа (размер, форма) вызывает у врача подозрение на возможное злокачественное перерождение, то на месте его бывшего прикрепления делают небольшую «татуировку». Такие метки помогают во время последующих скрининговых исследований найти подозрительные в прошлом области и тщательно их осмотреть.
Все удаленные ткани направляют на гистологическое исследование. По строению ткани врач-гистолог может определить тип полипа, выявить начальные признаки малигнизации. Эта информация позволит лечащему врачу определить прогноз и схему профилактических осмотров.
Осложнения
Самое опасное осложнение полипов - это злокачественное перерождение клеток полипа. Вероятность рака толстой кишки зависит от:
К счастью, полипы растут медленно. В большинстве случаев рак толстого кишечника начинает развиваться через 10 лет после образования маленького полипа. Исключение - наследственные заболевания, при которых малигнизация происходит гораздо быстрее.
Превентивные меры
Своевременное обнаружение – отличная гарантия благоприятного исхода лечения и отсутствия осложнений в будущем. Так как чаще всего никаких жалоб или признаков этих новообразований нет, то всем людям старше 50 лет рекомендуют регулярно проходить обследование (раз в 3-5 лет). Представителям негроидной расы следует начинать скрининг несколько раньше из-за большей вероятности злокачественного перерождения. Людей с установленным диагнозом генетического варианта полипов или с подозрением на них проверяют чаще (раз в 1-2 года) и с более раннего возраста.
Отказ от переедания, курения, злоупотребления алкоголем, малоподвижного образа жизни – разумный шаг, который несколько снижает вероятность возникновения полипов. По некоторым данным, здоровый сбалансированный рацион, богатый кальцием и растительной клетчаткой, также уменьшает риск заболевания.
Людям, имеющим близких родственников с полипами толстой кишки, рекомендуют сдать анализы на генетические заболевания.
Прогноз
Выявленные на ранней стадии полипы легко лечить, а риск их малигнизации минимален. Они могут вырастать вновь, поэтому после удаления пациенты должны регулярно проходить обследование.
Осторожный и плохой прогнозы имеют люди с множественными полипами.
В толстом кишечнике могут находиться и злокачественные образования.
Вступление
Факторы риска КРР включают: пожилой возраст, случаи КРР в семье, определенные
наследственные состояния, особенности питания, отсутствие физической
активности, алкоголь, курение и сидячий образ жизни. Некоторые из этих факторов
риска, как возраст, не могут быть изменены; другие, как диета, требуют большой
разъяснительной работы среди широких масс населения для изменения укоренившихся
привычек. В течение нескольких последних лет накопились определенные данные о
том, что количество пациентов, которые заболели КРР или умерли от него, может
быть существенным образом уменьшено за счет скрининга и наблюдения за больными.
Эти данные первый раз привели к согласию между многими авторитетными группами в
том, что скрининг является эффективным и должен быть рекомендован.
2. Определения
Скрининг это обследование лиц без симптомов для выявления у них возможных
аденоматозных полипов и КРР.
Диагностика это полное обследование лиц, которые имеют положительный скрининг
тест.
Наблюдение это контроль за теми людьми, у кого имеются предраковые состояния
такие как Воспалительные Заболевания Кишки (ВЗК) или кто лечится по поводу
аденоматозных полипов или КРР.
3. Факторы риска КРР
Все мужчины и женщины, даже не имеющие других факторов риска, всегда имеют риск
КРР в возрасте 50 и более лет, причем этот риск в равной степени относится к
мужчинам и женщинам. Хотя риск есть также и в возрасте до 50 лет, более 90%
больных КРР - это люди старше 50. Риск КРР удваивается с каждым прожитым
десятилетием. Следующие факторы увеличивают этот риск: наличие в семье одного
или двух больных КРР родственников первого колена; семейного аденоматозного
полипоза (САП) или наследственного неполипозного КРР (ННКРР); или персонального
анамнеза ВЗК, аденоматозных полипов или КРР.
4. Доказательства необходимости скрининга КРР
Имеются 3 рандомизированных контролируемых исследования, в которых сообщается о
снижении смертности от КРР в результате проведения скрининга при помощи анализа на
скрытую кровь в кале (СКК) с использованием гваяковой смолы.
Наибольшее снижение смертности на 33 % при проведении ежегодного скрининга было
достигнуто с использованием чувствительного теста и меньшее снижение (15 – 18
%) было достигнуто при использовании менее чувствительного теста в течение
каждого последующего года. Недавно были получены результаты еще одного
исследования, в котором сообщается о снижении случаев КРР в результате
выявления и удаления аденоматозных полипов. Иммунохимические методы анализа на
скрытую кровь в кале (СКК) продемонстрировали превосходную чувствительность и
специфичность.
Два исследования по типу случай-контроль и небольшое проспективное
рандомизированное исследование продемонстрировали снижение смертности на 60 –
80 % в результате скрининговой сигмоскопии. Проводятся два большие
проспективные рандомизированные исследования (в США и Великобритании),
изучающие влияние на смертность проведения скрининга при помощи гибкой сигмоскопии
В нескольких исследованиях сообщается об увеличении выявления аденоматозных
полипов и рака при применении комбинации СКК и сигмоскопии, однако о
существенном снижении смертности пока не сообщается.
В двух исследованиях приводится мнение о возможности использования для
скрининга колоноскопии у асимптоматичных мужчин (1 исследование) и у мужчин и
женщин (1 исследование). Эти исследования показали, что: примерно у 10 % лиц,
подвергнутых скринингу, имелась ранняя стадия рака (1 %) или прогрессирующие аденомы;
осложнения встречались редко; и примерно у 30 – 50% лиц с проксимально
расположенным новообразованием оно не могло быть обнаружено при использовании
только гибкой сигмоскопии.
Исследования эффективности по показателям распространенности и смертности еще
не начали проводиться. Нет сообщений о проведении скрининга с использованием
ирригоскопии. Новые методы скрининга, включая виртуальную колоноскопию и
маркеры ДНК в кале, находятся в стадии изучения, и открывают дополнительные
возможности для скрининга.
5. Доказательства необходимости наблюдения за больными КРР
Имеются веские доказательства того, что удаление аденоматозных полипов с
последующим колоноскопическим наблюдением уменьшает количество случаев КРР.
Последующие интервалы между наблюдениями могут быть несколько большими, чем
считалось раньше. Пациенты должны быть разделены на группы низкого и высокого риска по последующему появлению прогрессирующих аденом. Установлено, что
ирригоскопия с двойным контрастированием является менее точным способом выявления
аденоматозных полипов при наблюдении. Цель наблюдения за больными после
хирургического лечения курабельного рака такая же, как и при наблюдении за
больными после полипэктомии. Наблюдение за больными с ВЗК с проведением
колоноскопии каждые 1-2 года может позволит выявить ранний рак и дисплазию в
большом проценте случаев у тех больных, у которых рак развивается на фоне ВЗК.
6. Руководство по скринингу и наблюдению за больными КРР
6.1 Общее руководство. Лица, у которых имеются симптомы, должны быть подвергнуты
диагностическому обследованию. Должны быть оценены персональные и семейные
факторы. Положительный результат скрининга требует проведения срочной
колоноскопии и последующего наблюдения.
6.2 Руководство по проведению скрининга. Всем мужчинам и женщинам, начиная с 50
лет, должно быть предложено проведение скрининга для выявления аденоматозных
полипов и рака с помощью одного из следующих методов:
• Ежегодное исследование кала на скрытую кровь с использованием чувствительного
гваякового или иммунохимического теста;
• Проведение гибкой сигмоидоскопии один раз в 5 лет;
• Проведение колоноскопии каждые 10 лет;
• Ирригоскопия с двойным контрастированием плюс сигмоидоскопия каждые 5 – 10
лет.
Лицам, имеющим одного или двух родственников первой ступени родства с КРР или
аденоматозными полипами в возрасте до 60 лет, должен быть предложен скрининг,
начиная с 40 лет, с помощью одного из указанных выше методов. Наличие у
родственников САП или ННКРР требует проведения генетической консультации,
возможного генетического тестирования и более интенсивного наблюдения в молодом
возрасте.
6.3 Руководство по проведению наблюдения. После удаления аденоматозного полипа
должна быть начата программа колоноскопического наблюдения. Как правило, первая
контрольная колоноскопия может проводиться спустя 3-5 лет, срок определяется
количеством удаленных полипов и степенью их патологического изменения.
Некоторым пациентам следует провести колоноскопию раньше, если кишка не была
хорошо очищена или были множественные или озлокачествленные полипы. После
хирургического лечения рака колоноскопию обычно проводят через 6-12 месяцев, а
затем в те же сроки, что и после полипэктомии. При длительно существующем ВЗК
для выявления рака или дисплазии колоноскопию необходимо проводить каждые 1-2
года.
С более специфическими деталями можно ознакомиться в литературе, список которой
приводится ниже.
7. Экономическая эффективность и реализация руководства
Все скрининговые программы экономически эффективны (как скрининговая
маммография), и сэкономленные деньги пропорциональны растущей стоимости лечения
рака.
Имея точные данные и хорошо разработанное, основанное на доказательствах
руководство, мы должны в настоящее время сфокусировать наше внимание и энергию
на повсеместной реализации этого руководства. Требуются большие усилия для того,
чтобы повысить осведомленность населения по проблеме КРР и склонить врачей к
участию в программе по скринингу КРР. Многие группы исследователей разработали
программы, направленные на достижение этих целей; они могут оказать помощь тем,
кто заинтересован во внедрении программы скрининга КРР в своей стране. Как
специалисты в болезнях пищеварительной системы мы понимаем то глобальное
воздействие, которое мы можем уже сегодня оказать на искоренение «большого
ракового убийцы». Как лидеры в нашем медицинском сообществе мы должны
поддерживать программы проведения скрининга КРР и аденоматозных полипов у всех
мужчин и женщин, особенно в тех странах, где риск возникновения этих
заболеваний высок. Такой подход к проблеме в настоящее время является
“стандартом практики“.
8. Литературные источники
1. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and
rationale-Update based on new evidence Winawer S, Fletcher R, Rex D, Bond J,
Burt R, Ferrucci J, Ganiats T, Levin T, Woolf S, Johnson D, Kirk L, Litin S,
Simmang C; Gastrointestinal Consortium Panel Gastroenterology. 2003
Feb;124(2):544-60. Pubmed-Medline
2. Screening for Colorectal Cancer: Recommendation and Rationale U.S.
Preventive Services Task Force 16 July 2002, 137/2 ; 129-131
3. Mandel JS, Church TR, Bond JH, et al. The effect of fecal occult-blood
screening on the incidence of colorectal cancer. N Engl J Med.
2000;343:1603-1607. Pubmed-Medline
4. Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH, Ahnen DJ, Garewal H, Chejfec G. Use of colonoscopy
to screen asymptomatic adults for colorectal cancer. Veterans Affairs
Cooperative Study Group 38. N Engl J Med. 2000;343:162-168. Pubmed-Medline
5. Imperiale TF, Wagner DR, Lin CY, Larkin GN, Rogge JD, Ransohoff DF. Risk of
advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults according to the distal
colorectal findings. N. Engl J Med. 2000;343:169-174. Pubmed-Medline
6. Single flexible sigmoidoscopyscreeningto prevent colorectal cancer: Baseline
findings of a UK multicentre randomised trial. Atkin-W-S,Cook-C-F, Cuzick-J,
Edwards-R, Northover-J-M-A, Wardle-J. Lancet , 13 APR 2002, 359/9314
(1291-1300) Pubmed-Medline
7. Winawer SJ, Stewart ET, Zauber AG, et al. A comparison of colonoscopy and
double-contrast barium enema for surveillance after polypectomy. N Engl J Med
2000;342(24):1766-1772. Pubmed-Medline
8. Winawer SL, Zauber AG, Ho MN, et al. Prevention of colorectal cancer by
colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med.
1993;329:1977-1981. Pubmed-Medline
9. Thiis-Evensen E, Hoff, G.S. Sauar, J, Langmark F, Majak B.M & Vatn M.H.
Population-Based Surveillance by Colonoscopy: Effect on the Incidence of
Colorectal Cancer. Scand J Gastroenterol 1999(4):414-420. Pubmed-Medline
10. Smith, RA et al. American Cancer Society Guidelines for the Early Detection
of Cancer: Update of Early Detection Guidelines for Prostate, Colorectal, and
Endometrial Cancers. CA Cancer J Clin 2001:51:38-75. Pubmed-Medline
11. Review article: Balancing the ideal versus the practical - Considerations of
colorectal cancer prevention and screening. Lieberman-D-A, Atkin-W. Alimentary
Pharmacology and Therapeutics, Supplement 2004, 19/1 (71-76), Pubmed-Medline
12. Colorectal Cancer Screening: ScientificReview. Walsh-J-M-E, Terdiman-J-P.
Journal of the American Medical Association, 12 MAR 2003, 289/10 (1288-1296)
Pubmed-Medline
13. Emerging technologies in screening for colorectal cancer: CT colonography,
immunochemical fecal occult blood tests, and stool screening using molecular
markers. Levin-B, Brooks-D, Smith-R-A, Stone-A. Cancer Journal for Clinicians,
2003, 53/1 (44-55) Pubmed-Medline
14. ESGE workshop on colorectal cancer screening: Summary and outlook.
Classen-M. Endoscopy 2004, 36/4 (366-368) Pubmed-Medline
9. Полезные вебсайты
https://medlineplus.gov/colorectalcancer.html
Прекрасный источник по профилактике, скринингу, диагностике/симптомам,
клиническим испытаниям, последним новостям, исследованиям и лечению рака кишки.
The National
Cancer Institute
Главный источник информации по колоректальному раку
The American Gastroenterological Association
• Скрининг колоректального рака: клинические руководства
• Наследственный колоректальный раки генетическое тестирование
• Влияние пищевых волокон на развитие колоректального рака
United
States Preventive Services Task Force
Скрининг колоректального рака: рекомендации
American
Cancer Society
Руководство по скринингу и наблюдению для раннего выявления аденоматозных
полипов и рака Американского Ракового Общества выпуск- 2001. В: Руководство
Американского Ракового Общества по раннему выявлению рака.
American
College of Radiology
Критерии, Предложенные ACR ™ для диагностической классификации КРР
Критерии, Предложенные ACR ™ для скрининга КРР
1.2.1 Симптомы колоректального рака.
Рак толстой кишки также может не проявлять симптомы.
Проявление признаков колоректального рака зависит от стадии болезни. Таким
образом, рак кишечника может не проявлять никаких симптомов, а может иметь
следующие признаки:
• малокровие;
• чувство дискомфорта и боли в животе;
• вздутие живота;
• запоры или, наоборот, поносы;
• кровь в стуле;
• похудение и общее недомогание.
С ростом опухоли рак проявляет признаки ярче, чем в начальной стадии. К числу
симптомов, позволяющих заподозрить рак слепой кишки, относятся: головокружение,
тахикардия, общая слабость, изменение цвета каловых масс и кровотечения из
заднепроходного отверстия. Нередко рак слепой кишки сопровождается ноющими,
постоянными болями в правой нижней части живота.
Симптомы рака прямой кишки зависят от стадии заболевания, характера роста
опухоли (в просвет кишки, внутристеночно или смешанный рост) и уровня ее
расположения. Самые частые и постоянные симптомы – это кровотечение, различные
виды расстройства функций кишечника: изменение ритма дефекации, формы кала,
понос, запор и недержание кала и газов. Симптомы на поздних стадиях проявляются
выделениями гноя и слизи вместе с кровью.
Кишечная непроходимость, боли в животе, отрыжка, тошнота, непроизвольное
напряжение мышц брюшного пресса, характерные вздутия в правой части живота –
все это признаки того, что у человека может быть опухоль сигмовидной кишки.
Лечение проводится только после проведения необходимых анализов и
комплексного обследования больного. Рак толстой кишки симптомы может проявлять
такие, как кишечное кровотечение, нарушение стула. При подозрении на кишечное
кровотечение следует срочно обратиться к врачу, так как при этом осложнении
всегда имеется реальная опасность для жизни больного. Также опасна кишечная
непроходимость. Иногда рак толстой кишки симптомы сразу проявляет острой
кишечной непроходимостью, требующей хирургического вмешательства. В большинстве
случаев для лечения кишечной непроходимости необходима срочная операция.
ФАКТОРЫ РИСКА
Основными причинами возникновения колоректального рака являются:
• наследственная предрасположенность;
• избыточное употребление в пищу «красного мяса» (свинина, говядина, баранина);
• частое употребление даже небольших доз алкоголя;
• курение;
• малоподвижный образ жизни;
• недостаточное содержание в рационе свежих овощей и фруктов, круп и злаков, а
также рыбы и птицы.
Каждый из этих факторов может привести к возникновению полипов и, как
следствие, к развитию колоректального рака.
Если говорить непосредственно о прямой кишке, то симптомы в целом отчасти похожи на колоректальный рак, но есть и особенности.
Опухоли прямой кишки — новообразования, которые могут появиться в любом отделе органа. В большинстве ситуаций регистрируются у людей старшего возраста, но не исключено развитие болезни у лиц до 30 лет или даже у детей.
Точные причины, провоцирующие возникновение опухолей, на сегодняшний день неизвестны, однако гастроэнтерологи предполагают, что появлению очагов способствуют хронические патологии ЖКТ, злоупотребление вредными привычками и неправильное питание.
Специфика болезни заключается в том, что длительный промежуток времени как доброкачественные, так и злокачественные опухоли могут протекать без проявления внешних признаков. Даже если и проявляется симптоматика, признаки недомогания будут неспецифическими.
Поставить правильный диагноз и дифференцировать новообразования можно только при помощи инструментальных диагностических мероприятий, среди которых основное место отводится биопсии. Дополнительно нужны лабораторные исследования и первичный осмотр.
Лечение опухоли прямой кишки в любом случае предусматривает хирургическую операцию. Это обусловлено тем, что доброкачественный очаг может трансформироваться в рак, а злокачественная опухоль при прогрессировании до 4 стадии приводит к летальному исходу.
Международная классификация заболеваний десятого пересмотра выделяет для образований этой локализации отдельные шифры, отличающиеся лишь характером опухолей. У доброкачественных новообразований код по МКБ-10 будет D12, а у злокачественных — С20-С21.
ЭТИОЛОГИЯ
Патогенез в настоящее время неизвестен, поэтому специалисты из области гастроэнтерологии выделяют лишь предрасполагающее факторы риска, которые повышают вероятность развития патоочага. Подобные источники бывают патологические и физиологические.
Первая категория объединяет такие проблемы:
запоры в хронической форме;
язвенное поражение прямой кишки;
проктит и парапроктит;
геморроидальные шишки как наружной, так и внутренней локализации;
глистные или паразитарные инвазии;
трещины анального отверстия;
пролежни прямой кишки;
острую интоксикацию организма химическими веществами, канцерогенами, нитритами и ядами;
болезнь Уиппла;
хроническое воспаление кишечника;
длительное облучение организма.
Вторая группа причин, не имеющих ничего общего с патологией:
нерациональное питание — основу меню составляют жирные блюда;
многолетнее пристрастие к вредным привычкам, в частности — курению;
ведение малоподвижного образа жизни;
бесконтрольное применение некоторых медикаментов;
длительное влияние стрессовых ситуаций.
Одним из важнейших источников развития злокачественных или доброкачественных образований выступает отягощенная наследственность. Зная о том, что один из ближайших родственников страдал от рака прямой кишки, человек может самостоятельно обеспечить благоприятный прогноз. Для этого нужно не реже 2 раз в год проходить полное физикальное, лабораторное и инструментальное обследование в медицинском учреждении.
Стоит отметить, что в основную группу риска входят представители мужского пола в возрасте старше 50 лет. Не следует исключать возможность возникновения очага у лиц другой возрастной категории и пола.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Каждый из вариантов течения болезни имеет собственное разделение. Например, доброкачественные опухоли прямой кишки делятся на такие группы:
эпителиальные;
неэпителиальные;
карционид — нейроэндокринное образование, выделяющее гормоноподобные вещества, например, серотонин, гистамин и др.
Представители первой категории:
полипы — могут быть единичными и множественными;
семейный диффузный полипоз — предраковое состояние;
ворсинчатая опухоль прямой кишки — имеет высокий потенциал малигнизации.
Полипы бывают:
железистыми;
ворсинчато-железистыми;
милиарными или гиперпластическими;
фиброзными;
кистозно-гранулирующими.
Нередко за полип ошибочно принимается подслизистая карциноидная опухоль.
Неэпителиальные опухоли встречаются достаточно редко. Локализуются в подслизистом или мышечном слое прямой кишки, под серозной оболочкой и на параректальной клетчатке. Наиболее часто среди таких новообразований диагностируются:
фиброма;
миома;
липома;
кавернозная ангиома;
лимфангиома;
нейрофиброма.
Классификация образований доброкачественного характера по гистологическому строению предполагает существование таких опухолей:
мышечных;
жировых;
состоящих из нервной или соединительной ткани;
включающих сосуды кровеносной системы или лимфообращения.
Злокачественные новообразования прямой кишки:
железистый рак;
аденокарцинома;
плоскоклеточный рак;
лейомиосаркома;
перстневидноклеточный рак;
лимфома;
ангиосаркома;
меланома;
меланобластома;
солидный рак;
скирр;
неврилеммома;
базальноклеточный рак;
рабдомиома;
неклассифицируемые опухоли.
Примерно в 70 % случаев диагностируется рак, который имеет несколько степеней прогрессирования:
0 стадия — новообразование только на слизистом слое;
1 стадия — прорастание образования в подслизистый и мышечный слои, регионарные метастазы отсутствуют;
2 стадия — наблюдается рост опухоли через стенку и жировую клетчатку прямой кишки, происходит вовлечение в онкопроцесс мочевого пузыря, матки и влагалища (у женщин) или простаты (у мужчин);
3 стадия — распространение метастазов;
4 стадия — обнаруживаются множественные отдаленные метастазы.
Рак прямой кишки может быть таких типов:
высокодифференцированный — более 90 % клеток без изменений;
умереннодифференцированный — 50 % клеток атипичны;
низкодифференцированный — наблюдается примерно 90 % раковых клеток;
недифференцированный — более 95 % аномальных клеток.
В зависимости от характера роста новообразования бывают:
эндофитными;
экзофитными;
смешанными.
К отдельной форме относят плоскоклеточный рак кожного покрова ануса и заднего прохода.
СИМПТОМАТИКА
Симптомы опухоли прямой кишки могут на протяжении длительного промежутка времени отсутствовать. В таких ситуациях болезнь станет диагностическим открытием, когда диагноз поставят совершенно случайно, например, во время инструментального обследования касательно совершенно другого заболевания или при прохождении профилактического осмотра.
Доброкачественная опухоль имеет такие клинические проявления:
кишечная непроходимость (запоры);
общая слабость;
выделение крови и слизи вместе с каловыми массами;
выпадение и ущемление полипов, которые близко расположены к анальному отверстию;
зуд и жжение в области ануса;
чувство наличия постороннего предмета в прямой кишке;
повышенное газообразование.
В большинстве ситуаций доброкачественные образования, в отличие от рака, практически не вызывают ухудшение самочувствия.
Симптомы злокачественной опухоли в прямой кишке:
недержание газов и фекалий;
возрастание температурных показателей;
бледность кожи и головокружения — проявления анемии, вызванной обильными ректальными кровоизлияниями;
запоры, чередующиеся с диареей;
слабость и ломота в теле;
выделение с калом гнойной жидкости, помимо слизи и крови;
мучительные позывы к дефекации — их частота может достигать 10–15 раз в сутки;
ноющие и схваткообразные боли в области живота;
тошнота с периодической рвотой;
ложные позывы к опорожнению кишечника;
интенсивные болевые ощущения в прямой кишке;
сонливость и быстрая утомляемость;
резкое снижение массы тела.
При развитии метастазов будут возникать дополнительные симптомы со стороны пораженного органа. Такая симптоматика возникает при развитии болезни как у взрослого, так и у ребенка. В качестве единственного отличия может выступать степень выраженности признаков.
ДИАГНОСТИКА
Патология не обдает специфическими клиническими проявлениями, поэтому процесс диагностирования должен обязательно носить комплексный подход.
Основу диагностики составляют инструментальные обследования, которым должны предшествовать мероприятия, проводимые непосредственно клиницистом:
изучение истории болезни не только пациента, но и его близких родственников — для установки влияния какого-либо патологического источника или генетической предрасположенности;
ознакомление с жизненным анамнезом — для поиска иных предрасполагающих факторов;
глубокая пальпация передней стенки брюшной полости;
пальцевое ректальное обследование прямой кишки;
оценка внешнего вида;
детальный опрос пациента — для получения информации касательно того, когда впервые появились и как выражаются клинические признаки опухоли.
В качестве дополнительных исследований выступают следующие лабораторные тесты:
общеклинический анализ крови и мочи;
биохимия крови;
копрограмма;
тесты на онкомаркеры;
генетические пробы.
К наиболее информативным инструментальным процедурам относятся:
ректороманоскопия;
ультрасонография;
фиброколоноскопия;
рентгенография кишечника с применением контрастного вещества;
КТ и МРТ;
эндоскопическая биопсия;
ЭФГДС;
диагностическая лапароскопия.
В некоторых ситуациях человека могут направить на консультацию к онкологу, терапевту и проктологу.
ЛЕЧЕНИЕ
Тактика терапии доброкачественных и злокачественных новообразований в прямой кишке будет немного отличаться.
В первом случае основу лечения составляют:
хирургическая операция по удалению опухоли — полная резекция очага;
малоинвазивные процедуры, в частности электрокоагуляция;
медикаментозные методики — индивидуально для каждого больного.
Что касается рака, злокачественная опухоль прямой кишки лечится при помощи таких методов:
химиотерапия — как до, так и после хирургического вмешательства;
лучевая терапия;
операбельное удаление опухоли прямой кишки одновременно с пораженными лимфатическими узлами малигнизированными участками других внутренних органов.
Врачебное вмешательство может быть выполнено одним из следующих способов:
резекция отдельной части прямой кишки или анального сфинктера;
брюшно-анальная резекция;
брюшно-промежностная экстирпация;
эвисцерация таза;
ампутация прямой кишки.
Всем пациентам с таким диагнозом показано соблюдение щадящего рациона. В случаях доброкачественного или злокачественного поражения прямой кишки диета будет иметь следующие правила:
потребление достаточного количества белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов;
сведение к минимуму употребления жирных мясных блюд;
обогащение меню свежими или пропаренными овощами и фруктами;
обязательный полноценный завтрак;
дробное употребление пищи — 5 раз в сутки;
тщательное пережевывание компонентов блюд;
полный отказ от острого и кислого;
контроль температурного режима блюд;
потребление достаточного количества жидкости.
Перечень разрешенных и запрещенных продуктов, рекомендации относительно приготовления еды и примерное меню предоставит лечащий врач.
Иные методы терапии, в том числе средства народной медицины, применять нецелесообразно, поскольку самолечение может только усугубить ситуацию.
ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Доброкачественные опухоли кишечной локализации приводят к формированию таких осложнений:
обильное ректальное кровотечение;
трансформация в рак;
перитонит;
кишечная непроходимость;
анемия;
образование каловых камней.
Последствия злокачественных новообразований в прямой кишке:
перфорация опухоли;
парапроктит;
флегмоны малого таза;
пельвиоперитонит;
обтурационная непроходимость кишечника;
профузное кровоизлияние;
малокровие.
ПРОФИЛАКТИКА И ПРОГНОЗ
Чтобы не возникли новообразования прямой кишки у женщин или мужчин, следует придерживаться общих правил профилактики, направленных на предупреждение развития патоочагов. Специфические рекомендации на сегодняшний день не разработаны.
Профилактические мероприятия:
полный отказ от пагубных пристрастий;
соблюдение умеренной физической активности;
применение индивидуальных средств защиты при работе с ядами, химикатами и токсическими веществами;
прием только тех лекарств, которые назначены клиницистом;
отсутствие стрессовых ситуаций;
правильный и сбалансированный рацион;
раннее выявление и устранение любых хронических патологий органов пищеварительной системы;
регулярное прохождение профилактического осмотра в медицинском учреждении с посещением не только гастроэнтеролога, но и иных специалистов.
В случаях диагностирования доброкачественных новообразований прямой кишки прогноз, как правило, имеет благоприятный характер.
Если была обнаружена злокачественная опухоль прямой кишки, сколько живут, будет зависеть от того, на какой стадии был выявлен онкоочаг. Пятилетняя выживаемость при 1 степени составляет 80 %, при 2 — 75 %, при 3 — 65 %, на 4 — 40 %. Признаком положительного исхода будет отсутствие рецидива в течение 4 лет после операции.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Опухоли толстой кишки / Н.А. Яицкий, В.М. Седов, С.В. Васильев. – М.: Медпресс-информ, 2004. – 371с. 616.34 Я43
2. Колопроктология / Б.Н. Жуков, В.Н. Шобаев, В.Р. Исаев, Н.А. Лысов. – Самара: СамГМУ, 1999. – 130с. 616.34 К61
3. Основы колопроктологии / под ред. Г.И. Воробьева. – 2-е изд., доп. – М.: МИА, 2006. – 431с. 616.34 О-75
4. Болезни органов пищеварения: руководство по гастроэнтерологии для врачей / Л.Н. Валенкевич, О.И. Яхонтова. – СПб.: Издательство ДЭАН, 2006. – 655с. 616.3 В15
5. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: руководство для врачей / под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова; Гл. воен. клин. госпиталь им. Н.Н. Бурденко. – М.: Миклош, 2007. – 600с. 616.3 Г22
6. Наглядная гастроэнтерология / С. Кешав; пер. с англ. С.В.Демичева; под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 135с. 616.3 К37
7. Наиболее распространенные заболевания желудочно-кишечного тракта и печени: справ. для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, А.В. Охлобыстин, А.О. Буеверов. – М.: Литтерра, 2008. – 170с. 616.3 Н20
8. Введение в гастроэнтерологию: учеб. пособие / Е.С. Рысс. – М.: СпецЛит, 2005. – 175с. 616.3 Р95
Бурцев Д.В., Максимов А.Ю., Ильяшенко М.Г., Тарасова Г.Н.
Воспалительные заболевания кишечника
(ВЗК) повышают риск развития рака толстой кишки, особенно если неспецифический
язвенный колит длится более 10 лет. Недавние исследования показали, что болезнь
Крона на 5–10 % повышает риск раковых заболеваний. Однако окончательно степень
риска колоректального
рака (КРР) при ВЗК еще не определена. Так,
исследование, проведенное британскими учеными, охватывало 624 больных с
воспалительными заболеваниями кишечника и выявило, что только у 3,5 % больных
развился рак толстой и прямой кишки, хотя прогнозируемое количество было в 7
раз больше. Возраст пациентов, у которых был выявлен КРР после длительного
течения ВЗК, в среднем составлял 41 год с колебанием в диапазоне от 20 до 74
лет. При этом рак прямой кишки встречался в 22 % случаев при прогнозе 38 %.
Вероятно, из множества факторов, влияющих на риск малигнизации при ВЗК,
наиболее значимый – возраст больного.
Считается, что длительность течения язвенного колита
является следующим определяющим фактором возможности развития аденокарциномы
толстой кишки. Рак чаще развивается у больных с панколитом (13 %), чем у
больных с воспалением левой части поперечно-ободочной кишки (5 %). У последних
рак развивается в среднем на 10 лет позже. В первые 10 лет ВЗК частота
возникновения КРР составляет 1 % и в дальнейшем прогрессивно увеличивается до 7
% через 20 лет течения заболевания, до 16 % – через 30 лет и достигает 53 %
через 40 лет. Пациенты с болезнью Крона имеют повышенный риск развития КРР, но
при этом заболевании рак встречается реже, чем при язвенном колите. Задача
своевременного выявления фоновых, предраковых и раковых заболеваний кишки с
оценкой риска развития злокачественных заболеваний является актуальной в
медицине. Ее разрешение позволит осуществить ряд профилактических мер для
предупреждения развития КРР на фоне ВЗК.
В связи с вышеизложенным целью нашего исследования явилось
среди пациентов с положительном результатом теста на кровь в стуле выявить
распространенность воспалительных и опухолевых заболеваний кишечника, оценить
их взаимосвязь и диагностическую ценность лабораторного теста с
кальпротектином.
Материалы и методы исследования
Исследования были проведены на базе ГБУ
Ростовской области «Областной консультативно-диагностический центр» с 2008 по
2011 г. На первом этапе скрининга больным проводили анализ кала на скрытую
кровь с помощью фотометрического анализатора Sentifob и теста FOB Gold. Тест
FOBGold позволял точно определить количественное содержание гемоглобина в кале
без предварительного придерживания пациентами диеты. Метод основан на реакции
агглютинации антиген-антитело между присутствующим в образце гемоглобином
человека и анти-гемоглобин-антитело на латексных частицах. Агглютинация
измерялась как увеличение при абсорбции в 570 нм, единица которой пропорциональна
количеству гемоглобина человека в образце. Данный тест является полностью
автоматическим. Специальная пробирка для сбора образцов разработана как прибор
для сбора и одновременно как гигиеничный и практичный контейнер для образцов,
помещаемый прямо в биохимические контрольные приборы. 2462 пациента с
положительным результатом теста на скрытую кровь в стуле направлялись на
колоскопию. В результате проведения колоноскопии забирались биоптаты кишки для
последующего гистологического анализа. Препараты окрашивали гематоксилином и
эозином, проводили световую микроскопию.
У больных с верифицированным диагнозом изучали сопряжение между
ВЗК в анамнезе и развитием злокачественных новообразований толстой кишки. У
больных с воспалительными и доброкачественными заболеваниями кишки определяли
содержание фекального кальпротектина. Количественное определение содержания
кальпротектина в образцах стула проводили иммуноферментным анализом (ELISA) с
помощью стандартных наборов Buhlmann(Швейцария). Уровень кальпротектина при ВЗК
оценивали в зависимости от клинической активности колита. Клиническую
активность колита оценивали с помощью балльной шкалы D. Rachmilewitz(1989).
Сумма баллов от 0 до 4 соответствовала ремиссии заболевания, 5–10 баллов –
низкой, 11–15 баллов – средней и более 16 баллов – высокой степени клинической
активности неспецифического колита. У пациентов с КРР и положительным анамнезом
в отношении ВЗК дополнительно оценивали значимость уровня кальпротектина в
отношении риска КРР с помощью логистического регрессионного анализа.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием
компьютерной программыSTATISTICA 7.0 (StatSoft, США).
Результаты исследования и их обсуждение
Среди больных с положительным результатом анализа на скрытую кровь в стуле по результатам гистологического исследования биоптатов кишки, полученных при колоноскопии, была выявлена структура воспалительных и опухолевых заболеваний кишки (табл. 1).
В половине случаев при положительном результате теста
на скрытую кровь среди пациентов выявлялись ВЗК: 2008 г. – в 50,2 %, 2009 г. –
в 52,4 %, 2010 г. – в 47,5 %, 2011 г. – в 46,3 %. Злокачественные
новообразования толстой кишки были выявлены в одной десятой случаев, – в целом
за 2008–2011 гг. в 10,8 %. Доброкачественные новообразования кишки с дисплазией
наблюдались у одной трети пациентов: 2008 г. – в 29,3 %, 2009 г. –
в 19,6 %, 2010 г. – в 23 %, 2011 г. – в 29,4 %. Среди 265 больных со
злокачественными новообразованиями толстой кишки 32 (12,1 %) пациента указывали
на ВЗК в анамнезе. Сопряжение между ВЗК и КРР было значимым, на что указывал
коэффициент сопряжения Пирсона
132,6 (p < 0,001).
Новым маркером, позволяющим
дифференцировать органические и функциональные кишечные
заболевания, является фекальный кальпротектин. Кальпротектин высвобождается из нейтрофилов и тканевых
макрофагов во время их активации или гибели и вовлекается в активный
воспалительный процесс. Кроме того, он обнаруживается в моноцитах и в илеальных
эозинофилах. При иммунном ответе на воспалительный процесс в кишечнике с
участием нейтрофилов кальпротектин высвобождается и затем выводится с калом в
концентрации в 6 раз выше, чем в крови. Кальпротектин является стабильным
химическим веществом и медленно разлагается протеазами микроорганизмов.
В результате прямое обнаружение кальпротектина в кале проясняет
степень воспалительного иммунного ответа в различных регионах ЖКТ. У здоровых
людей «нормальные» уровни кальпротектина в стуле 50 мг/г. Значительно
повышенные концентрации отмечаются при ВЗК, бактериальных инфекциях ЖКТ,
дивертикулитах и онкологических заболеваниях, постоянном приеме нестероидных
противовоспалительных средств.
Средние концентрации кальпротектина в образцах кала у больных ВЗК составили 238,8 ± 5,7 мкг/г, что было существенно выше (p < 0,001) в отличие от аналогичных показателей пациентов с доброкачественными (78,9 ± 3,7 мнг/г) и злокачественными (95,5 ± 5,4 мкг/г) опухолями. При этом значимых различий концентраций кальпротектина у больных в состоянии ремиссии и у пациентов с опухолевыми образованиями кишки не наблюдалось. С повышением клинической активности ВЗК повышался и уровень фекального кальпротектина. Больные в основном были с умеренной активностью неспецифического колита. У пациенток с КРР и ВЗК в анамнезе уровень фекального кальпротектина был на
79,6 % (p < 0,05) выше по сравнению с больными КРР при отсутствии ВЗК в анамнезе. Проведение статистического анализа позволило установить достоверное влияние уровня фекального кальпротектина у больных ВЗК на риск развития у них КРР (?2 = 8,95, р = 0,003).
Согласно установленной зависимости с повышением уровня фекального кальпротектина риск КРР у больных ВЗК повышался (табл. 3): при содержании маркера в калена уровне верхней границы нормы 50 мкг/г, риск КРР составлял 0,16 %, а при уровне 100 мкг/г, что в 2 раза выше нормы – 50,2 % и при 110 мкг/г повышался соответственно до 78,6 %.
Таким образом, маркер воспаления и структурных повреждений кишки кальпротектин предоставляет дополнительную информацию о риске КРР у больных ВЗК.
Выводы:
1. У больных с положительным результатом
теста на скрытую кровь в стуле в структуре заболеваний преобладают ВЗК (49,1
%), доброкачественные новообразования кишки с дисплазией наблюдаются в 25,1 %,
злокачественные новообразования толстой кишки – в 10,8 %.
2. У больных риск КРР сопряжен с наличием ВЗК в
анамнезе и уровнем фекального кальпротектина, отражающего степень воспаления и
структурных повреждений стенки кишки.
Помимо этих методов есть ещё один: диагностика опухолей с помощью онкомаркеров.
Для диагностики онкологических заболеваний кишечника могут использоваться онкомаркеры, микроскопическое исследование кала и анализ кала на кальпротектин. Онкомаркеры - это показатели уровня специфических белков, вырабатываемых опухолевыми клетками или нормальными тканями в ответ на проникновение этих клеток, в сыворотке крови или других биологических жидкостях.В качестве онкомаркера рака толстой кишки используется РЭА (раковый эмбриональный антиген). При значительном повышении РЭА в качестве дополнительного онкомаркера может быть использован СА-19 (карбоантиген).
Анализ кала на скрытую кровь является скрининговым методом диагностики онкологических заболеваний и позволяет выявить даже незначительное внутреннее кровотечение в желудочно-кишечном тракте. Кальпротектин в кале используется для диагностики воспалительных заболеваний кишечника, но может также повышаться при онкологических заболеваниях.
КОМУ И ЗАЧЕМ НАЗНАЧАЕТСЯ?
Пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника, полипозом кишечника и аденоматозными полипами, входящим в группу риска по раку кишечника, а также имеющим генетическую предрасположенность.
Данные показатели используются при наличии у врача подозрений на начало патологического процесса в кишечнике, для наблюдения за пациентами с предраковыми состояниями и для контроля лечения рака:
РЭА (раковый эмбриональный антиген). В небольших количествах обнаруживается у здоровых людей. Диагностическое значение имеет более чем десятикратное повышение концентрации маркера в сыворотке крови. На начальной стадии рака кишечника только у 30% больных повышен РЭА, поэтому для ранней диагностики он используется только при наличии других клинических симптомов после консультации гастроэнтеролога;
СА-19 (карбоантиген). Имеет значение повышение его больше чем в три раза одновременно с повышением РЭА в больше чем 10 раз. Небольшое повышение РЭА встречается 15-20% больных с доброкачественными полипами толстой кишки, панкреатитами, болезнями печени, в том числе у 50% больных алкогольным циррозом печени. РЭА и СА-19 могут также повышаться при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, например при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите;
наличие или отсутствие скрытой крови в кале. Выявляет даже незначительное кровотечение, которое может быть симптомом различных заболеваний, в том числе онкологических. При минимальном кровотечении, под микроскопом в образце кала определяется наличие красных кровяных телец (эритроцитов);
уровень кальпротектина в кале. Повышается при воспалительных заболеваниях кишечника и используется в качестве дополнительного лабораторного метода диагностики рака кишечника.
2.1. Опухолевый маркер Tu-M2 PK
Х. У. Клёр и др., Германия.
Метаболический онкомаркер Tu M2-PK (Tu — Tumor, M2-PK — опухолевая пируваткиназа М2-типа) — это принципиально новый тип опухолевого маркера. Фермент пируваткиназа (ПК) играет важную роль в метаболизме клетки. В обычных условиях в клетках человека молекула ПК — ключевой фермент гликолиза, имеет форму тетрамера и проявляет высокий аффинитет к субстрату — фосфоенолпирувату (ФЕП). При раке в опухолевых клетках обычную ПК заменяет особый тип так называемой опухолевой ПК М2-типа, молекула которой имеет форму димера и низкий аффинитет к ФЕП.
При наличии определенного количества данного маркера в биологических средах организма возможно выявление злокачественных раковых образований даже на ранних стадиях.
Количественное определение уровня Tu M2-PK
осуществляется с помощью специфичных моноклональных антител в пробах, например,
в плазме крови, кале. Для концентраций Tu M2-PK в различных средах
установлены пограничные показатели количества единиц на мл образца, при которых
возможно диагностирование опухолевых заболеваний (для кала- от 4 ед/мл, для
плазмы крови- от 15 ед/мл) Повышенные уровни Tu M2-PK выявлены у пациентов с
разнообразными типами опухолей:со злокачественными опухолями
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе с опухолями толстой кишки,
желудка, пищевода и поджелудочной железы (целесообразно проводить
исследование кала);
Изменение уровня Tu M2-PK отражает базовые сдвиги в метаболизме при многих видах опухолей. Поэтому использование соответствующего теста весьма перспективно в целях:
Диагностический тест «Метаболический онкомаркер Tu M2-PK» при использовании в качестве биоматериала плазмы крови пациента.
Нормальной является концентрация 15 ед./мл Tu M2-PK в плазме крови, что соответствует специфичности 90% в контрольной группе пациентов с неопухолевыми заболеваниями. Значения от 15 до 20 ед./мл представляют собой так называемую «темную зону».
Рак почек
Наиболее ранние исследования проведены при раке почки. Это довольно редко встречающийся рак. Oremek и соавт. опубликовали результаты, продемонстрировавшие четкие различия между значениями Tu M2-PK у больных раком почек и у пациентов контрольной группы с воспалительными заболеваниями почек. В дополнение к этому они выявили корреляционную связь между концентрацией Tu M2-PK и стадией опухоли, определяемой по шкале Робсона. В другом исследовании Wechsel и соавт. также установили значительные отличия концентрации Tu M2-PK у пациентов с раком почек и у здоровых людей, а также положительную корреляцию между уровнем онкомаркера Tu M2-PK и стадией рака почки по шкале Робсона.
Практический интерес представляет их анализ изменения уровней Tu M2-PK у пациентов после хирургического вмешательства — резекции опухоли. После успешной операции уровень Tu M2-PK возвращался к норме через 11 нед или ранее. Этому, как правило, предшествовало первоначальное повышение уровня Tu M2-PK в крови — феномен, хорошо известный у некоторых других опухолевых маркеров.
В случае рецидива или метастазирования опухоли значения концентрации Tu M2-PK оставались высокими или вновь возрастали. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что Tu M2-PK является «полезным маркером, пригодным для выявления и мониторирования и позволяющим восполнить существующий пробел в диагностике рака почек».
Рак желудочно-кишечного тракта
В настоящее время в Великобритании ежегодно выявляются около 55 000 больных с различными видами рака ЖКТ. С помощью Tu M2-PK исследовано много пациентов с разнообразными опухолями ЖКТ. В эти исследования вошли больные с опухолями толстой кишки, желудка, пищевода и поджелудочной железы.
На Х Гамбургском симпозиуме по опухолевым маркерам, состоявшемся в декабре 1999 г., были представлены результаты трех различных исследований по раку ЖКТ. Hardt и соавт. выявили не только значительные различия показателей Tu M2-PK у пациентов с опухолями ЖКТ и у здоровых, но также и различия между онкологическими больными и пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника, например болезнью Крона и колитами. Эти результаты подтверждены исследованием Schulze, который показал, что специфичность при диагностике рака ЖКТ составляла 87%.
При иммуногистохимическом исследовании рака толстой кишки с помощью моноклональных антител к Tu M2-PK Grimm и соавт. продемонстрировали значимые различия между раковыми клетками и клетками нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Результаты этой работы хорошо согласуются с более ранним исследованием Eigenbrodt и соавт., в котором выявлены статистически значимые различия показателей Tu M2-PK у пациентов с раком толстой кишки и у здоровых людей, у которых брали для анализа кровь.
В стендовом докладе на Неделе болезней органов пищеварения 2000 г., состоявшейся в мае 2000 г. в Сан Диего (США), Hardt и соавт. впервые заявили, что тест «Метаболический онкомаркер Tu M2-PK» является более чувствительным методом диагностики рака желудка и пищевода, чем определение РЭА (раково-эмбрионального антигена), CA19-9 или CA72-4.
Значительно лучшая чувствительность Tu M2-PK, чем РЭА или CA19-9, при диагностике рака желудка и пищевода продемонстрирована и в исследовании Schulze и соавт., которые установили хорошую эффективность Tu M2-PK в выявлении колоректального рака. Кроме того, последние результаты исследований комбинированного использования онкомаркеров Tu M2-PK и РЭА в диагностике рака толстой кишки и Tu M2-PK и CA19-9 в распознавании рака поджелудочной железы показали, что при использовании комбинации онкомаркеров значительно возрастает чувствительность определения, чем при применении индивидуальных маркеров. Так, чувствительность выявления рака поджелудочной железы возросла с 58 (Tu M2-PK) до 96% при комбинации с CA19-9. Для колоректального рака она возросла с 39 (РЭА) до 57% при сочетании с Tu M2-PK. В обоих случаях наблюдалось лишь незначительное снижение специфичности: с 95 до 91% (Hardt и соавт.).
Указанный подход, сочетающий использование Tu M2-PK с «традиционным» маркером(ами), может оказаться весьма полезной частью рутинного диагностического исследования при первичном выявлении опухолей толстой кишки и поджелудочной железы.
Рак легких
Рак легких остается наиболее часто встречающейся формой опухолей. Результаты исследований Schneider и соавт. показали существенное увеличение уровней Tu M2-PK при прогрессировании (стадиях) опухоли, то есть по мере роста опухолевой нагрузки возрастает уровень Tu M2-PK в плазме. Такая корреляция установлена для маркеров Tu M2-PK и CYFRA-21, но не для РЭА. Позднее те же авторы при динамическом наблюдении за эффективностью химиотерапии у пациентов с раком легких показали целесообразность использования Tu M2-PK и CYFRA-21 для мониторирования уменьшения или прогрессирования опухоли. Эта информация очень ценна для клинициста. Она позволяет ему подобрать длительность, дозу и метод применительно к конкретному пациенту.
Рак молочной железы
Это наиболее часто встречающаяся форма рака у женщин. В недавнем исследовании Lueftner и соавт. проанализировали возможность использования маркеров Tu M2-PK и CA27.29 (CA15-3) для оценки ответа на проводимую химиотерапию при поздних стадиях рака молочной железы. Результаты наблюдения 67 пациентов убедительно свидетельствовали, что Tu M2-PK обеспечивал клинициста дополнительной информацией, которая помогала оценить реакцию опухоли на химиотерапию. Исследователи отметили, что динамика показателей Tu M2-PK отражает изменение питания опухоли и активность болезни, тогда как изменение содержания CA27.29 (CA15-3) — имеющуюся опухолевую нагрузку. Эти результаты показали целесообразность использования сочетания Tu M2-PK и CA27.29 (CA15-3) для получения полной информации, позволяющей онкологу мониторировать и оценивать ход лечения.
Найти, лечить и контролировать
Используя подходящие опухолевые маркеры, клиницист может получить чрезвычайно ценную информацию, необходимую для контроля за течением болезни и эффективностью проводимого лечения рака. Эти обстоятельства выдвигают концепцию фармакоэкономически обоснованного лечения, рассчитанного для конкретного пациента. В связи с этим Tu M2-PK является очень многообещающим и полезным параметром при диагностике разнообразных типов опухолей. Кроме того, его применение целесообразно и в качестве диагностического инструмента, обеспечивающего врача дополнительной информацией при диагностике различных злокачественных заболеваний.Как «метаболический опухолевый маркер» Tu M2-PK представляет концептуально новый метод диагностики злокачественных опухолей и мониторирования их развития (увеличения или уменьшения).
Серьезной проблемой для мужчин является рак предстательной железы. В настоящее время эта патология занимает первое-второе место среди онкологических заболеваний у мужчин в развитых странах. По данным ВОЗ число заболевших в мире за последние 20 лет увеличилось почти в 2 раза. Коварством данного заболевания является бессимптомное течение на ранних стадиях. Большей частью рак простаты выявляется только на III-IV стадии, когда эффективность лечения уже чрезвычайно низкая. Таким образом, выявление у мужчин рака предстательной железы на ранних стадиях заболевания представляет собой весьма актуальную задачу. В то же время классические методы клинической диагностики (пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, компьютерная томография) используются для обследования пациентов, уже имеющих урологическую симптоматику. Поэтому в настоящее время для ранней диагностики рака простаты все чаще используется определение в сыворотке крови специфических опухолевых маркеров. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 20.02.2008 г. N 80н "О проведении в 2008-2009 годах дополнительной диспансеризации работающих граждан"определение простатспецифического антигена (ПСА) входит в перечень обязательных исследований, проводимых мужчинам после 40 лет.
В 1979 году M.C.Wang и соавт. выделили из экстракта предстательной железы и описали новый гликопротеин, который оказался специфическим для эпительных клеток этой железы и был назван простатспецифическим антигеном. Установлено, что ПСА является одноцепочечным гликопротеином и относится к семейству человеческих калликреинов. У человека ПСА вырабатывается почти исключительно секреторным эпителием предстательной железы и, попадая в семенную жидкость, обеспечивает разжижение эякулята и увеличение подвижности спермы. На сегодняшний день простатспецифический антиген считается наиболее специфичным и чувствительным среди всех опухолевых маркеров. Он способен «выявлять» рак предстательной железы уже на IА стадии.
С 80-х годов в центральной Европе и США определение ПСА стало обязательным клиническим анализом, а уровень ПСА теперь является одним из самых широко используемых лабораторных параметров в онкоурологической диагностике. Речь идет о так называемом общем ПСА, т.е. ПСА, находящемся в сыворотке крови как в свободном, так и в связанном (с белками) состоянии. В нашей стране общепринятой тактикой считается определение сывороточного уровня ПСА, как минимум 1 раз в год, у всех практически здоровых мужчин старше 40 лет, у больных с урологическими жалобами, а также у более молодых мужчин, относящихся к группе высокого риска по развитию рака простаты (в эту группу входят мужчины, у которых отец или брат болели опухолями этой локализации, особенно в возрасте до 60 лет, а также у мужчин негроидной расы).
Определение уровня ПСА можно проводить с использованием радиоиммунного, иммуноферментного и иммунохемилюминисцентного методов. В настоящее время наибольшее распространение получили иммуноферментные методы как экологически более безопасные (по сравнению с радиоиммунными) и менее дорогостоящие (по сравнению с хемилюминисцентными). Для проведения исследования методом иммуноферментного анализа необходима комплектная ИФА-лаборатория, включающая шейкер-инкубатор, промывающее устройство и микропланшетный либо стриповый фотометр. Что же касается иммуноферментных наборов для определения ПСА, то можно отметить, что в настоящее время они производятся целым рядом зарубежных и российских производителей. Причем, отечественные наборы по своей точности и воспроизводимости не уступают импортным аналогам, а по стоимости анализа гораздо более экономичны.
Для анализа общего и свободного ПСА используют сыворотку, которая должна быть отцентрифугирована. Присутствие в сыворотке фибрина, эритроцитов или других посторонних частиц может вызвать недостоверные результаты. Сыворотка может храниться при температуре от +2 до +8оС до тестирования в течение 24 часов. Для более длительного хранения (не более 3 мес) она должна быть разделена на аликвоты и заморожена при –20оС или ниже. Следует избегать повторных циклов замораживания и размораживания сыворотки. После размораживания образцы тщательно перемешивают.
В сыворотке крови большинства здоровых мужчин в возрасте до 45 лет уровень ПСА не превышает 4 нг/мл. Это значение и было выбрано в качестве дискриминационной концентрации большинством производителей тест-систем. С возрастом концентрация ПСА несколько увеличивается, поэтому были установлены возрастно-специфические дискриминационные уровни, позволяющие увеличить чувствительность этого маркера для мужчин молодого возраста и улучшить его специфичность для лиц пожилого возраста. Так, для мужчин моложе 49 лет дискриминационная концентрация была снижена до 2,5 нг/мл, для пациентов в возрасте от 50 до 59 лет – до 3,5 нг/мл, от 60 до 69 лет повышена до 4,5 нг/мл, а для мужчин старше 70 лет она может быть повышена до 6,5 нг/мл. Увеличение дискриминационной концентрации с возрастом вызвано возрастными гиперпластическими изменениями в предстательной железе.
ПСА находится в крови в различных формах – свободной и связанной. Свободная форма ПСА энзиматически неактивна. Активная форма ПСА в сыворотке связана в стабильные комплексы с ингибиторами протеаз, причем преобладающая часть связана с a1-антихимитрипсином (АХТ), небольшая часть ПСА связана с a2-макроглобулином.
Как видно из представленной таблицы, уровень общего ПСА у больных с простатитом крайне редко (всего в 4,5 % случаев) превышает значение 4,0 нг/мл, причем эти значения не выходят за пределы «серой зоны» (4,0-19,9 нг/мл). При аденоме предстательной железы средний уровень общего ПСА составляет 4,1 нг/мл и частота «попадания» значений ПСА в «серую зону» увеличивается до 33%. У первичных больных раком предстательной железы среднее содержание общего ПСА в 100 раз превышает таковое у пациентов с аденомой и составляет 419,7 нг/мл, причем максимальные значения общего ПСА у отдельных больных могут превышать 7000,0 нг/мл. В целом, лишь у 12,8 % пациентов с первичным раком простаты уровень общего ПСА находится в пределах нормы, у 1/3 больных уровень ПСА располагается в «серой зоне», у большинства пациентов (53,3% случаев) значения ПСА превышают 30,0 нг/мл.
При дискриминационном уровне ПСА 4,0 нг/мл чувствительность* метода для диагностики рака простаты составляет 87,2%, специфичность** - 73,3%.
При значениях ПСА, находящихся в «серой зоне» (4,0-19,9 нг/мл) положительное прогностическое значение*** для выявления больных раком предстательной железы составляет 30,7%.
При уровне ПСА больше 20,0 нг/мл у больных, как правило, диагностируется рак предстательной железы. Таким образом, положительное прогностическое значение при концентрации ПСА больше 20,0 нг/мл близко к 100%.
Все выше сказанное свидетельствует о высокой диагностической значимости ценности метода определения уровня общего ПСА для скрининга рака предстательной железы. В то же время, очевидно, что для дифференциальной диагностики при значениях маркера в «серой зоне» (4,0 - 19,9 нг/мл), измерения только общего ПСА недостаточно, поскольку такое увеличение уровня белка может быть вызвано не только раком простаты, но и воспалением, доброкачественной гиперплазией, ишемией или инфарктом предстательной железы. В этих случаях для дифференциальной диагностики применяют клиническое, ультразвуковое, пункционное исследования. В последнее время для избежания ненужных биопсий все более активно используется методы неинвазивной серологической диагностики, основанные на оценке трех критериев: 1) плотности ПСА, 2) скорости увеличения ПСА во времени, 3) соотношения различных форм ПСА.
Исследования, выполненные в последние годы, ярко свидетельствуют о том, что наиболее точным и специфичным для дифференциальной диагностики признано соотношение серологических форм (свободной и общей) ПСА (ПСАсв/ ПСАобщ). Дело в том, что при раке простаты более высокая энзиматическая активность ПСА приводит к повышенному связыванию ПСА с ингибиторами. Более того, в ряде случаев даже при уровне общего ПСА меньше 4 нг/мл определение процентного содержания свободного ПСА может привести к ранней диагностике рака предстательной железы, что особенно важно для мужчин молодого возраста и существенно позволяет увеличить вероятность излечивания больных.
При определении соотношения серологических форм
ПСА необходимо учитывать, что дискриминационное значение этой величины
зависит от цели исследования. Так, если проводится скрининг для раннего
выявления рака и необходимо достичь большей чувствительности, то
дискриминационное значение соотношения свободной и связанной форм ПСА
завышают. Напротив, если
проводится дифференциальная диагностика и необходимо достичь большей
специфичности, то пороговое значение соотношения форм ПСА необходимо
снизить. Таким образом, следует использовать два дискриминационных уровня доли
свободного ПСА: 15% (ниже которого вероятность наличия рака простаты очень
велика) и 23% (выше которого вероятность наличия рака предстательной железы
очень мала). По все возрастающему числу данных скрининг рака предстательной
железы с учетом соотношения свободной и общей форм ПСА статистически более
надежен, чем скрининг только по общему уровню ПСА и может снизить количество
диагностических биопсий у пациентов с уровнем этого маркера в «серой зоне».
Однако нужно учитывать, тот факт, что доля свободного ПСА имеет диагностическое
значение главным образом для нелеченных больных, поскольку терапия может
изменять этот показатель, например гормонотерапия зачастую повышает его.
При интерпретации результатов в обязательном порядке следует
учитывать, что массаж, УЗИ и биопсия, а также цистоскопия предстательной железы
могут вызывать существенное увеличение концентрации ПСА в крови. У некоторых
пациентов изменение процентного содержания свободного ПСА вызывает пальцевое
ректальное исследование. Поэтому рекомендуется брать кровь на исследование ПСА
до того, как проводятся эти процедуры или через неделю после них (после биопсии
– через 6 недель). Кроме того, следует избегать эякуляции за 48 часов до сдачи
крови и поездок на велосипеде в течение нескольких дней до тестирования.
________________________________
* чувствительность метода – процент истинно-положительных результатов,
полученных с применением данного теста в группе онкологических больных.
**специфичность метода – процент истинно-отрицательных результатов, полученных
с применением данного теста в группе неонкологических пациентов.
***положительное прогностическое значение – вероятность наличия у пациента злокачественной опухоли при положительном результате теста.
В чем состоят ограничения химио- и радиотерапии? На чем основаны современные методы биотерапии рака? Какие перспективные разработки ведутся в США и Китае? На эти и другие вопросы отвечает доктор биологических наук Сергей Киселев.
Сегодня одной из самых неотвратимых болезней, с которой человечество очень долго пытается бороться, является рак, онкология. Бороться пытается достаточно эффективно: за последние 3–4 десятка лет эффективность борьбы возросла так, что излечиваемость повысилась на 20%. Но население стареет, поэтому встречаемость заболевания возросла. Мы, конечно же, развили методы хирургии — это первые линии защиты: лучше всего вырезать опухоль и забыть о ней. Но остается что-то невидимое, и врач не до всего может достать. Поэтому появились другие методы, такие как химиотерапия, радиотерапия, когда мы, даже не видя, можем воздействовать на опухолевые клетки.
Опухолевые клетки, с одной стороны, являются нашими родными клетками — они возникают у нас в организме. С другой стороны, они наносят нам вред. Каким-то образом надо отличить свои и чужие, опухолевые клетки и нормальные. Действие, на котором основывается, например, химиотерапия, радиотерапия, — это то, что опухолевые клетки делятся быстрее, чем нормальные клетки. Поэтому с помощью методов химиотерапии либо радиотерапии удается убрать эти опухолевые клетки. Но, увы, клетки, например, крови, иммунной системы, клетки кожи, волос тоже делятся быстро, поэтому и химио-, и радиотерапия воздействуют на эти клетки тоже, тем самым нанося вред и нормальным клеткам организма. Поэтому приходится делать перерывы в химиотерапии и радиотерапии, а опухоль тем временем прогрессирует.
Поэтому усилия ученых были направлены на то, чтобы разработать какие-то новые дополнительные методы терапии, чтобы в интервалах между химио- и радиотерапией можно было еще чем-то лечить. Как раз этим стала биотерапия опухоли. Она основывается на том, что на современном уровне знания возможно распознать свое либо чужое — либо это опухолевая клетка, либо чужая. Конечно, это еще не совершенная техника, особенно по использованию противоопухолевых вакцин, которые являются, наверное, основным средством биотерапии рака. Один известный американский ученый в начале XX века произнес такую фразу, что иммунизировать против опухоли будет так же сложно, как пытаться с помощью вакцины отторгнуть левое ухо, оставив правое интактным, то есть нетронутым, потому что это свое.
На чем основаны современные методы биотерапии рака? В первую очередь это специфические антитела, связывающиеся со специфическими опухолевыми молекулами, которые характерны только для опухолей, и эти антитела блокируют рост опухолевых клеток. Это используется достаточно активно. Например, уже десяток лет существует такое противоопухолевое средство, как Герцептин — это рекомбинантное антитело, которое направлено на лечение рака молочной железы. Действует достаточно эффективно. Появилось достаточно большое количество аналогов или сходных по действию антител. Сегодня панель антител — полтора десятка специфических лекарств, направленных и против рака простаты, и против опухолей, связанных с заболеваниями крови, молочной железы и так далее. Достаточно хороший спектр антител, и это биотерапия рака.
Существует метод, о котором мы уже упомянули, — это противоопухолевая вакцина. Мы привыкли, что вакцина — это средство профилактики, предотвращения. Но мы не знаем, когда опухоль возникла. Она возникла, и только после этого нам надо лечить опухоль. Соответственно, мы сталкиваемся немного с другой ситуацией, не с профилактической вакциной, а с терапевтической вакциной. Когда мы очень четко должны разделить свое, нормальную ткань, и чужое. Это очень сложно сделать.
Чужое, опухолевое, зачастую низкоиммуногенно, то есть иммунный ответ на это чужое очень слабый.
Если на микроорганизм, на вирус, который проникает в нас, у нас поднимается температура, развивается воспалительная реакция (мы привыкли к этому, наша иммунная система привыкла к тому, что против этого возникает иммунный ответ), то опухоль развивается изнутри. Соответственно, она развивается незаметно и приучает организм к тому, что она своя, но тем не менее она чужая. Поэтому важно найти специфические опухолевые антигены, которые отличают ее от нормы, и сделать противоопухолевую вакцину, направленную именно против этих антигенов.
Существует целый ряд противоопухолевых вакцин, которые находятся на разных стадиях клинических испытаний, разработки и даже применения. В конце 90-х годов XX — в начале XXI века в Москве существовала большая программа, которую финансировал Юрий Михайлович Лужков, направленная как раз на лечение опухолей. В рамках этой программы достаточно успешно разрабатывался целый ряд российских противоопухолевых вакцин. Это были и специфические вакцины на основе генетически модифицированных клеток, и так называемые дендритные вакцины. Это был большой комплекс мер, направленных на биотерапию рака.
Эффективность действия этих вещей, честно сказать, не очень высока, потому что это не профилактика, а терапия. Но даже небольшое время, которое получает пациент между сеансами химиотерапии — при этом его опухоль не растет, — является колоссальным преимуществом. Мы выигрываем время для применения другого лекарства. Плюс мы воздействуем на те опухолевые клетки, которые даже для химиопрепаратов могут быть незаметны либо недоступны. Поэтому сегодня биотерапия рака считается очень перспективным методом, и большое количество разработок за рубежом и у нас, в России, направлено на то, чтобы сделать более совершенные методы.
В 2012 году в Соединенных Штатах была одобрена к использованию — уже коммерчески одобрена, как препарат, продающийся в аптеке, — противоопухолевая вакцина, основанная на дендритных клетках, направленных против рака простаты. На самом деле на небольшой группе пациентов, которые имеют только рак простаты, которым не помогают другие лекарственные средства, эта вакцина показывала очень хорошие результаты. Увеличение продолжительности жизни было 70% и более. Это очень значительные цифры.
В Китайской Народной Республике в начале XXI века, в самые первые годы, были одобрены целых два генно-терапевтических препарата. Это тоже биотерапия, поскольку используют гены, направленные на лечение рака и основанные на действии такого известного гена p53. Оба препарата базировались на использовании знаний о работе этого гена, хотя были основаны на немного разных принципах. Очень хорошую эффективность показывают эти генно-терапевтические препараты, биопрепараты при лечении определенных онкологических заболеваний, — например, совместное применение химиотерапии и генно-терапевтического препарата при лечении рака головы и шеи дает увеличение продолжительности жизни примерно на 70%.
Особенно активно методы биотерапии рака стали развиваться где-то со второй половины 90-х годов XX века. И сначала казалось, что какой-то один метод будет самый хороший, антитела будут самые хорошие либо какие-то противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток. Как много о них говорили! Это будет панацея! Оказывается, нет. Оказывается, биология человека и иммунная система достаточно сложны. Поэтому сегодня развитие идет в плане комбинирования методов биотерапии или даже сочетания методов биотерапии с другими видами терапии. Я только что упомянул, что в Китае эффективно используется генно-терапевтический препарат совместно с химиотерапевтическим препаратом. И это очень хорошая комбинация, которая эффективно помогает. Используются комбинации различных методов биотерапии.
Сегодняшний прогресс в биологии позволил определить очень тонкие мишени для такого таргетного, или мишенного, воздействия. То есть надо воздействовать точечно, в самую точку бить. Я бы сказал, что это тоже биотерапевтические методы, потому что они воздействуют прицельно на одну какую-то молекулу, хотя воздействие оказывается с помощью какой-то малой химической молекулы.
Вследствие того, что она воздействует на конкретную биологическую молекулу, она блокирует ее и прекращает рост опухоли.
Немного другое уже пошло развитие химиотерапии плюс биотерапии, когда мы узнали новые биологические вещи об организме, поняли, каким образом они участвуют в опухолевой прогрессии, поняли, каким образом мы направленно можем их заблокировать, и под это подобрали уже химическую молекулу. Тут уже возникает синтез биотерапии, потому что это очень точечно направлено на биологическую основу, и современной химии, кристаллографии и так далее, очень большого спектра вещей, но они основываются на биологии.
Сегодня большое количество методов биотерапии находится на стадии клинических испытаний, причем на третьей стадии, на завершающей стадии клинических испытаний. Вполне вероятно, что в случае онкологии многие из них и останутся на третьей стадии клинических испытаний, потому что у каждого из нас опухолевый процесс идет по-своему, уникальным образом, и подобрать какое-то универсальное вещество будет очень сложно.
В редких случаях будет какое-то универсальное для всех лекарство. Скорее всего, оно будет подбираться индивидуально в плане некой технологии. То есть биотерапия в любом случае будет принципиально отличаться от существующих методов терапии рака, потому что она будет учитывать индивидуальные, персональные особенности организма, тем самым переводя общую медицину на то, к чему она идет, — на индивидуальное, персонализированное лечение, в том числе и профилактическое.
Первая частная лаборатория, выполняющая полный спектр микробиологических исследований на территории Перми и Пермского края. Лаборатория оснащена современным оборудованием, персонал лаборатории – врачи и лаборанты высшей квалификационной категории, что позволяет нам гарантировать высокий уровень и качество выполнения анализов.