Интересно и полезно

08.04.2019

Редкие заболевания

Под «редкими» подразумевают заболевания, которые встречаются у небольшого числа людей относительно общей численности населения. В Европе к редким относят заболевания, имеющие распространенность 1:2000 и реже. Однако эту цифру можно считать условной, так как для разных заболеваний она может меняться со временем в связи с появлением новых данных или в зависимости от географического положения и состава популяции. Например, СПИД считался крайне редким заболеванием, потом он стал редким, а теперь в некоторых популяциях это заболевание можно отнести к часто встречающимся. Некоторые генетические или вирусные заболевания могут редко встречаться в одном регионе и часто – в другом. Например, проказа – частое заболевание в центральной Африке и редкое - в Европе. Талассемия редко встречается в Северной Европе, но распространена в Средиземноморских странах. Периодическая болезнь, редкая во многих странах, часто встречается в Армении. 

В России редкими (орфанными) заболеваниями являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тысяч населения. Зачастую пациенты с редкими заболеваниями испытывают трудности в диагностике и получении доступа к лечению, что сказывается на их физическом и эмоциональном состоянии в течение продолжительного времени.

Несмотря на то, что перечисленные в этой статье заболевания ЖКТ считаются редкими, только своевременная диагностика может вовремя распознать некоторые из них.

1. Болезнь Гиршспрунга

2. Болезнь Кароли

3. Пищевод Барретта

4. Синдром Золлингера-Эллисона

5. Болезнь Уиппла

6. Тропическая спру

7. Синдром короткой кишки

8. Микроскопический колит

 

1. Болезнь Гиршспрунга

Болезнь Гиршспрунга (morbus Hirschsprung) - относительно редкое, наследственно детерминированное заболевание толстой кишки, представляющее собой врожденную аномалию развития.
Первое описание двух случаев болезни Гиршспрунга у новорожденных детей было дано в 1887 г. датским педиатром Herald Hirschsprung. Оба ребенка скончались в возрасте 7 и 11 мес. Вместе с тем имеются сведения, что впервые эту болезнь описали еще в XVII веке. Поэтому иногда ее именуют болезнью Favalli-Hirschsprung, Hirschsprung-Galant и др.

 Определение
Болезнь Гиршспрунга представляет собой врожденный порок (аномалию) развития, который встречается как у детей, так и у взрослых и характеризуется отсутствием ганглионарных клеток на ограниченном участке (сегменте) толстой кишки или (очень редко) на значительном ее протяжении, что приводит к полному прекращению ее перистальтической активности на пораженном участке, к перемежающейся функциональной частичной толстокишечной непроходимости (псевдообструкции), к значительной дилатации (мегаколон) и удлинению (долихоколон) толстой кишки в проксимальных ее отделах. 
Болезнь Гиршспрунга протекает с упорным хроническим запором, метеоризмом, неотхождением газов, увеличением размеров живота и с общими симптомами (отставанием в развитии; задержкой роста; интоксикацией; инфантилизмом; анемией и др).
Распространенность
Первоначально полагали, что болезнь Гиршспрунга встречается очень редко: в 1 случае на 20 тыс. и даже 50 тыс. новорожденных детей. Однако после внедрения современных диагностических методов выяснилось, что ее частота достигает 1:5000 и даже 1:2000 новорожденных, причем дети мужского пола страдают болезнью Гиршспрунга в 4-5 раз чаще, чем женского, что дает основание предположить, что наследование болезни Гиршспрунга связано с половой хромосомой. При болезни Гиршспрунга чаще поражаются дистальные отделы толстой кишки (прямая и сигмовидная), но встречаются случаи субтотального и даже тотального ее поражения.
Терминология
Болезнь Гиршспрунга в русской транскрипции почему-то называют болезнью Гиршпрунга, произвольно исключив из фамилии автора букву «с» (Hirschsprung).  Правильно ее следует именовать болезнью Гиршспрунга, на что недвусмысленно указывает и академический «Энциклопедический словарь медицинских терминов». Болезнь Гиршспрунга - это эпонимический термин и искажать фамилию автора недопустимо.
Для обозначения болезни Гиршспрунга (Hirschsprungs disease) используют и другие термины: «врожденный мегаколон» (megacolon congenitum; congenital megacolon); «аганглиозный мегаколон» (megacolon aganglionosis; megacolon aganglionicum); «врожденный кишечный аганглиоз» (congenital intestinal aganglionosis) и др. Все же наиболее популярным остается эпонимический термин «Болезнь Гиршспрунга».

Этиология и патогенез
Было установлено, что аганглиоз отдельных сегментов (участков) или всей толстой кишки развивается между 5-й и 12-й неделями эмбриогенеза вследствие нарушения краниокаудальной миграции клеток нервного гребня при формировании нервной системы толстой кишки, в связи с чем болезнь Гиршспрунга относят к нейрокристопатиям.
Важнейшая роль в происхождении болезни Гиршспрунга отводится наследственным факторам. 
Как уже отмечалось, суть болезни Гиршспрунга в отсутствии нервных клеток (ганглиоцитов) в интрамуральных нервных сплетениях (ганглиях) - межмышечном (ауэрбаховом) и отчасти - в подслизистом (мейссне-ровом) на определенном участке (сегменте) толстой кишки. Наличие наследственной отягощенности при болезни Гиршспрунга подтверждают близнецовые исследования и семейные накопления. Так, в 1962 г. было описано 57 случаев болезни Гиршспрунга в 24 семьях, в том числе семья, в которой у матери от 3 разных отцов родилось 6 сыновей, страдающих болезнью Гиршспрунга. Установлена генетическая гетерогенность болезни Гиршспрунга. К настоящему времени идентифицировано 8 генов, мутации которых в той или иной мере связаны с развитием болезни Гиршспрунга. Это протоонкоген RET; нейротрофический фактор GDNF, выделенный из глиальных клеток; фактор NTN, или нетурин; ген рецепторов эндотелиального фактора В (EDNR-B) и эндотелина-3 (EDN-3), а также фермент-1, конвертирующий эндотелин (ЕСЕ-1); ген SIP-1 и ген SОХ-10. Важно отметить, что при болезни Гиршспрунга определяется мультигенная наследственность.

Гены, ответственные за наследственную предрасположенность к болезни Гиршспрунга, локализованы в хромосомах 10q11.2 (RET), - тип наследования аутосомно-доминантный, но с низкой пенетрантностью (30%); 13q22 (EDNR-B), - тип наследования аутосомно-рецессивный; 20q13.2, - тип наследования аутосомно-доминантный.

От набора генов зависит протяженность аганглиозного участка толстой кишки. При генетическом консультировании было показано, что риск развития болезни Гиршспрунга выше у мальчиков (сибсов мужского пола) при наличии пробанда женского пола с аганглиозом длинного сегмента толстой кишки (парадокс Картера). Частота болезни Гиршспрунга у братьев пробанда - 5%, а в случаях с длинным аганглиозным сегментом - 15-20%, что подтверждает ее генетическую детерминированность.

При использовании таблиц эмпирического риска с учетом пола младенца было установлено, что риск развития болезни Гиршспрунга составляет, в среднем, 3,75 мальчиков на 1 девочку, а вероятность наследования болезни Гиршспрунга у брата равна 18,2%. У здоровых родителей риск развития болезни Гиршспрунга при наличии одного больного сына равен 5,5% для его братьев и 0,6% - для сестер, а при наличии больной дочери - 6,8-18,2% для ее братьев и 9,1-11,1% для ее сестер.

Изолированные случаи болезни Гиршспрунга встречаются в 70%. У 12% при болезни Гиршспрунга выявляют различные хромосомные аномалии: трисомию 21-й хромосомы(в 90% случаев), которая подтверждена у 2-10% больных болезнью Гиршспрунга, а также интерстициальные делеции в нескольких генах (RET, EDNR-B, SIP-1). Мутации гена RET обнаружены в 50% семейных случаев болезни Гиршспрунга и в 15-20% - спорадических.
Важно подчеркнуть, что болезнь Гиршспрунга нередко сочетается с другими наследственными аномалиями, обусловленными хромосомными аберрациями: с дисплазией почек; с гипоспадией (с аномалиями в мочеполовой сфере); с врожденным гипертрофическим пилоростенозом и др.

Клиническая картина, диагностика
Разработана клинико-анатомическая классификация болезни Гиршспрунга, которая предлагает различать 5 форм болезни Гиршспрунга.
1. Ректальную форму (24%), ограниченную промежностным отделом толстой кишки (болезнь Гиршспрунга с суперкоротким сегментом) и БГ с поражением ампулярной и надампулярной частей прямой кишки (болезнь Гиршспрунга с коротким сегментом).
2. Ректосигмоидную форму (70%), поражающую прямую и часть или всю сигмовидную кишку (болезнь Гиршспрунга с длинным сегментом).
3. Сегментарную форму (2,5%), вовлекающую в патологический процесс 1 или 2 сегмента в ректосигмоидальном переходе, разделенных участком с нормальным строением (с сохраненной иннервацией).

4. Субтотальную форму (3%), при которой в патологический процесс вовлечена (помимо проктосигмоидной зоны) нисходящая ободочная кишка, а иногда и левая половина поперечноободочной.
5. Тотальную форму болезни Гиршспрунга (0,5%), при которой поражена вся толстая кишка.

В 2003 г. был опубликован обновленный вариант классификации, выделяющий 4 формы болезни Гиршспрунга.
• «Классический» вариант.
• Болезнь Гиршспрунга с коротким сегментом.
• Болезнь Гиршспрунга с ультракоротким сегментом.
• Болезнь Гиршспрунга с распространенной или тотальной утратой нервных ганглиев в толстой кишке.

Принципиальных различий в обоих вариантах классификаций болезни Гиршспрунга мы не усмотрели, но мы отдаем предпочтение первому варианту, как более детализированному. Болезнь Гиршспрунга развивается чаще (в 75%) у детей и проявляется уже в первые дни жизни ребенка, манифестируя яркой клинической симптоматикой. Прежде всего наблюдается полное отсутствие мекония или крайне ограниченное его выделение. Кроме того, отмечаются: увеличение размеров живота; стойкий метеоризм, плохой аппетит; абдоминальные боли, иногда рвота. У некоторых больных появляются признаки частичной функциональной кишечной непроходимости (илеуса), протекающей с многократной рвотой, не приносящей облегчения, вздутием живота, стойким запором, который может длиться от нескольких дней до нескольких недель и даже месяцев. Уже через 3-5 дней (максимум 6-10) больные вынуждены прибегнуть к очистительной клизме, а в более легких случаях - к приему слабительных средств. После клизмы наблюдается стремительное выделение огромного количества фекальных масс, дающее временное облегчение.

Дети, страдающие болезнью Гиршспрунга, как правило, отстают в физическом и умственном развитии, инфантильны, анемичны. Аганглиозный сегмент толстой кишки (чаще всего это прямая и часть сигмовидной кишки) перманентно спастически сокращен и не перистальтирует; он не способен расслабляться при повышении давления в вышележащих отделах. А проксимально расположенные участки толстой кишки с сохраненной иннервацией сначала гипертрофируются, а затем постепенно происходит их прогрессирующая дилатация. В расширенных отделах толстой кишки снижается их адренергическая иннервация в связи с дефицитом содержания в нервных волокнах оксида азота (NO) и вазоактивного интестинального пептида.

Первичным при болезни Гиршспрунга является нарушение проводимости нервных сигналов в рефлекторных дугах, а вторичным - дилатация супрасте-нотических отделов толстой кишки, расположенных проксимальнее аганглиозного сегмента. В конечном счете развивается мегаколон, а иногда и долихоколон.В легких случаях болезни Гиршспрунга, помимо увеличения размеров живота и рвоты, больных беспокоят упорные запоры, длящиеся 3-5 дней с выделением скудных количеств кала в виде тонкого твердого цилиндра, а расположенные проксимальнее расширенные отделы толстой кишки переполняются фекальными массами, - развивается стойкий копростаз.

Болезнь Гиршспрунга часто осложняется толстокишечным дисбиозом высоких (II и III) степеней. Описаны отдельные случаи развития псевдомембранозного колита, как следствие контаминации толстой кишки Clostridium difficile, который сопровождается диареей и тяжелой интоксикацией.

В пораженных аганглиозом сегментах толстой кишки нередко образуются каловые камни (копролиты; scybala), раздражающие и травмирующие слизистую оболочку, которые становятся причиной появления стеркоральных эрозий и язв, осложняющихся в ряде случаев кровотечением и даже перфорацией с развитием острого перитонита.

В последние несколько десятилетий все чаще диагностируют болезнь Гиршспрунга у взрослых. Обычно у них преобладают более легкие формы болезни. Почти всегда удается проследить по анамнестическим данным наличие малосимптомных или атипичных проявлений болезни Гиршспрунга с раннего детства.

Для болезни Гиршспрунга у взрослых характерны жалобы на хронический запор с задержкой стула от 3-5 дней до 3-4 нед. Кроме того, больных беспокоят: упорный метеоризм, ощущение тяжести в нижней части живота, ноющие и/или распирающие абдоминальные боли, рвота. Живот значительно увеличен в размерах, что в ряде случаев даже мешает больному передвигаться, дышать, вызывает одышку и сердцебиение.

К ранним признакам болезни Гиршспрунга относят хронический запор, метеоризм, увеличение окружности живота, периодически возникающую рвоту, абдоминальные боли; к поздним признакам - образование каловых конкрементов, деформацию реберных дуг, периодически возникающую парадоксальную диарею. Помимо тщательно собранного анамнеза и жалоб больного, устанавливающих появление первых симптомов болезни уже в младенчестве, определенное значение в диагностике болезни Гиршспрунга сохраняют объективные (физикальные) методы исследования. Уже при осмотре устанавливают значительное увеличение размеров живота и его асимметричность за счет неравномерно выраженного метеоризма и дилатации различных отделов толстой кишки; растяжение брюшной стенки, а также наличие видимой через брюшные покровы крупноволновой кишечной перистальтики.

При перкуссии брюшной стенки определяют высокий тимпанит, а при пальпации - изредка появляется «шум плеска». При глубокой пальпации прощупываемые отрезки толстой кишки расширены, уплотнены, напоминая толстые цилиндры; иногда в них удается прощупать плотные фекальные конгломераты (каловые камни). Пальцевое исследование прямой кишки устанавливает, что ее ампула пуста, но тонус анального сфинктера сохранен.

Инструментальная диагностика
Ректороманоскопия у больных с болезнью Гиршспрунга трудно выполнима, так как аганглиозный участок прямой и сигмовидной кишок перманентно спазмирован и сужен. При визуальном осмотре слизистая оболочка в лишенном иннервации сегменте толстой кишки, как правило, не изменена, а в ее расширенных участках выявляют гиперемию, отечность; иногда обнаруживают стеркоральные эрозии и язвы.
Высокоинформативен при болезни Гиршспрунга рутинный рентгенологический метод исследования толстой кишки. При ирригоскопии и ирригографии определяют патогномоничные рентгенологические признаки болезни Гиршспрунга: конусообразное (веретенообразное) сужение в дистальных отделах толстой кишки, которые не перистальтируют, а также супрастенотическое резкое расширение (дилатацию) просвета с грубоскладчатым рельефом слизистой оболочки. Описан случай, когда у больного с болезнью Гиршспрунга оба колена flexura sigmoidea были направлены вверх, как стволы двустволки, и вдвинуты между печенью и диафрагмой, усугубляя затруднение для продвижения каловых масс. Окончательный диагноз болезни Гиршспрунга устанавливают при колонофиброскопии с трансанальной многоточечной биопсией слизистой оболочки дистальных отделов толстой кишки. Прицельную биопсию производят на расстоянии 1,5 см от анального канала и еще на 2,5 см выше.
При гистологическом изучении биоптатов обнаруживают характерное для БГ полное отсутствие или резкое уменьшение количества ганглионарных клеток (ганглиоцитов); гиперплазию нервных волокон, которые образуют утолщенные пучки, а при окраске на ацетилхолин-эстеразу устанавливают повышенную активность этого фермента в парасимпатических нервных волокнах основной пластинки (lamina propria) и в мышечных элементах слизистой оболочки прямой кишки.
Манометрия, рефлексометрия и электромиография при болезни Гиршспрунга определяют повышенное давление в прямой кишке и в области анального сфинктера, который находится в состоянии перманентного спазма. У здоровых людей императивный позыв на дефекацию возникает при давлении в прямой кишке, превышающем 45-55 мм вод.ст., а анальный сфинктер при этом расслабляется. При болезни Гиршспрунга наблюдается парадоксальная реакция: при повышении давления в прямой кишке возникает спазм внутреннего анального сфинктера, - аноректальный рефлекс у них отсутствует. Кроме того, у больных с болезнью Гиршспрунга регистрируется моторная дизритмия прямой кишки с периодическим появлением медленных высокоамплитудных сокращений анального сфинктера. При трансабдоминальной и эндоскопической ультрасонографии у больных с болезнью Гиршспрунга отчетливо определяется дилатация супрастенотического отдела толстой кишки, расположенного проксимальнее конусообразного сужения в ее дистальных (аганглиозных) отделах.
Лечение
Лечебные мероприятия при болезни Гиршспрунга проводят в 2 этапа.
1. Ручная эвакуация скопившихся плотных каловых масс, которая производится под наркозом, с последующим ежедневным промыванием дистальных отделов толстой кишки 10-15% солевым раствором (по 30-50 мл) в течение 2 нед. В последующие 3-4 нед эту процедуру проводят 1 раз в 2-5 дней. Дополнительно могут быть назначены ректальные свечи с дульколаксом (бисакодилом), которые вводят в прямую кишку после очищения кишечника с помощью солевых слабительных средств (магния или натрия сульфата).
2. При неэффективности консервативной терапии прибегают к оперативному вмешательству. Предварительно проводят декомпрессию толстой кишки путем наложения колостомы, позволяющей уменьшить выраженность копростаза. При болезни Гиршспрунга чаще всего проводят операцию илеостомии или наложения илео-анального (илеоректального) анастомоза.

При болезни Гиршспрунга, осложнившейся мегаколон, но не сочетающейся с дилатацией проксимальных отделов толстой кишки, эффективна операция илеоректостомии, а при сочетании мегаколон с расширением супрастенотических отделов предпочтительнее наложение толстокишечно-анального анастомоза с одновременной резекцией дилатированного участка толстой кишки (операция Дуамеля: Duhamel).

При более легких формах болезни Гиршспрунга у взрослых иногда эффект достигается консервативными методами лечения. Используют слабительные средства, - предпочтительнее осмотического действия: дисахарид лактулозу; препараты, содержащие полиэтиленгликоль: форлакс (макрогол-4000) и транзипег (ПЭГ-3350). Назначают также вазелиновое масло (жидкий парафин) или миндальное масло, которые не всасываются и «смазывают» слизистую оболочку толстой кишки, облегчая продвижение каловых масс, но их можно применять не более 10-12 дней. Синтетические слабительные средства (дульколакс, гутталакс) менее эффективны, так как действуют преимущественно не при спастических, а при атонических запорах. Не отмечен эффект при применении пищевых волокон и мукофалька.

При высоких степенях толстокишечного дисбиоза проводят краткий (5-7 дней) курс лечения кишечными антисептиками с последующим приемом в течение 3-4 нед про- и пребиотиков. В случае осложнения болезни Гиршспрунга псевдомембранозным колитом назначают ванкомицин, бацитрацин, метронидазол, энтерол. Определенный эффект дают очистительные клизмы, но их можно назначать не чаще 1 раза в неделю. В целом лечение болезни Гиршспрунга - трудная, еще не до конца решенная проблема.

http://meddaily.info/?cat=article&id=1025

 

2. Болезнь Кароли

И.Г. Никитин, А.А. Карабиненко, А.Э. Никитин, Е.И. Дедов, Д.Г. Жукова, Е.Д. Преснова, С.А. Корвяков, Р.Х. Азимов, Е.В. Резник

Цель наблюдения. Продемонстрировать случай редкого врожденного заболевания печени — болезни Кароли (Caroli), характеризующейся сегментарной необструктивной фиброзно-кистозной дилатацией внутрипеченочных желчных протоков.

Основные положения. Женщина 21 года госпитализирована с признаками системной воспалительной реакции, гепатоспленомегалией, желтухой, портальной гипертензией, печеночно-клеточной недостаточностью, проявлениями цитолитического, холестатического синдромов. В 8-летнем возрасте была выявлена киста желчевыводящих протоков, наложен цистоэнтероанастомоз. В 20 лет в связи с высокой портальной гипертензией произведено портокавальное шунтирование и наложен мезентериально-кавальный анастомоз. При настоящей госпитализации при УЗИ и МСКТ органов брюшной полости с контрастированием выявлено расширение внутрипеченочных желчных протоков, что позволило диагностировать болезнь Кароли.

Заключение. Описан случай болезни Кароли, приведший к развитию непрерывно рецидивирующего холангита, билиарного цирроза печени, что явилось основанием для трансплантации печени. Болезнь Кароли необходимо вносить в круг дифференциальной диагностики у больных с лихорадкой неясного генеза  и синдромом холестаза. Необходима ранняя диагностика болезни Кароли для предотвращения осложнений, улучшения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов, страдающих этим редким заболеванием.

Пациентка Н. 21 года поступила в терапевтическое отделение с жалобами на общую слабость, вздутие живота, ознобы с гектической температу- рой до 39,6 оС, боли в груди на высоте вдоха, снижение памяти, нарушение сна.

В 8 лет пациентке Н. по поводу врожденной кисты холедоха был наложен цистоэнтероанастомоз. В 18 лет была выявлена спленомегалия и портальная гипертензия. В 20 лет при ЭГДС выявлено варикозное расширение вен пищевода и желудка 2–3 степени с высоким риском кровотечения на фоне высокой портальной гипертензии, выполнены паллиативные операции на ветвях v. portae: портокавальное шунтирование и мезентериально-кавальный анастомоз бок в бок. Через полгода после этого стала отмечать периодическое повышение температуры тела до 38,5 оС, сопровождающееся ознобом, разрешающееся в течение суток, без катаральных симптомов. С этого же времени отмечаются явления печеночно-клеточной недостаточности, энцефалопатии, диспепсии, синдром эндокринных расстройств (в т. ч. аменорея).

Во время настоящей госпитализации ведущим клиническим симптомом была лихорадка гектического типа (до 39,6 оС). При осмотре выявлена умеренная желтушность кожных покровов и слизистых оболочек, расширение границ печени (+2 см по срединноключичной линии) и увеличение размеров селезенки 20 × 10 см. Признаков асцита не обнаружено.

По данным лабораторного исследования, вы- явлены снижение белково-синтетической функции печени — гипоальбуминемия (28 г/л), повышение маркеров цитолиза и холестаза (АСТ — 78 Ед/л, ЛДГ — 222 Ед/л, ГГТП — 414 г/л), гипербилирубинемия (52–68 мкМ/л), проявления гиперспле- низма (лейкопения 2,404 × 109/л и тромбоцитопе- ния 82,5 × 109/л), повышение СРБ до 87 мг/л.

В клиническом анализе мочи, при ЭКГ, ЭХОКГ, ИФА сыворотки крови на антитела к вирусам гепатита В и С, прямой пробе Кумбса патологических отклонений не обнаружено. При КТ грудной клетки — инфильтративные и очаговые изменения в легких не выявлены, в клиническом анализе мокроты патологических изменений не обнаружено. Маркеры ревматических и онкологических заболеваний не выявлены.

При ЭГДС в нижней трети пищевода определяются 3  ствола  варикозных  вен,  выступающих  в просвет на 2–3 мм, диаметром до 3–4 мм, слизистая над ними не изменена. Заключение: варикозное расширение вен 1–2-й степени в нижней трети пищевода.

При УЗИ органов брюшной полости выявлено: увеличение печени (рис. 1) за счет левой доли (ККР ЛД — 10,6 см, КВР ПД — 14 см), в просвете желчного пузыря лоцируется газ, свободная желчь отсутствует, внутрипеченочные желчные протоки расширены, просвет гомогенный, долевые протоки диаметром до 8–9 мм (рис. 2). В  единичных протоках лоцируются пузырьки газа. В проекции холедоха  лоцируются  (не  менее  5)  эхогенные  и гиперэхогенные однородные структуры, некоторые из которых с акустическими дорожками, размерами от 10 до 18 мм (рис. 3а и 3б). Селезенка увеличена до 20 × 10 × 8 см, структура паренхимы однородная  (рис.  4).  Селезеночная  вена  расширена до 13  мм,  проходима.  Заключение:  Эхопризнаки невыраженной гепатомегалии за счет левой доли, выраженной спленомегалии, портальной гипертензии. Эхопризнаки билиарной гипертензии, аэробиллии, множественных образований (конкрементов?) в проекции холедоха, отключенного? желчного пузыря (в анамнезе наложение цистоэнтероанастомоза, портокавального анастомоза).

По данным МСКТ органов брюшной полости, выявлены признаки цирроза печени, портальной гипертензии, билиарной гипертензии, аэрохолии, спленомегалии, обнаружены конкременты в правом печеночном протоке и в бифуркации общего печеночного протока.

На МСКТ органов брюшной полости с внутривенным введением контрастного вещества определяется нарушение архитектоники сегментов печени: I, II и III сегменты увеличены в размерах, IV и V уменьшены в размерах. Визуализируются расширенные сегментарные и субсегментарные желчные протоки в правой и левой долях печени. Правый печеночный проток диаметром 1,0 см содержит конкремент неоднородный по структуре размерами 1,1 × 1,0 см, дополнительно визуализируется конкремент в области бифуркации общего печеночного протока размерами 1,15 × 1,0 см. В сегментарных протоках правой доли печени определяется воздух. Левый печеночный проток диаметром 0,85 см. В просвете желчного пузыря определяется воздух. Селезенка на КТ объемом 1050 см3, увеличена, селезеночная вена расширена до 1,8 см. По медиальной и задней поверхностям селезенки визуализируются расширенные венозные коллатерали.

На основании указанных выше данных у пациентки c высокой долей вероятности имеет место врожденная патология — болезнь Кароли, состояние после наложения цистоэнтероанастомоза, осложнившееся формированием вторичного билиарного цирроза печени, портальной гипертензии (ПКШ от 2016 г.), гиперспленизмом, печеночно-клеточной недостаточностью, рецидивирующим холангитом, септицемией, системной воспалительной реакцией (СВР).

В 3-кратных посевах крови из разных вен получен рост E. coli, чувствительной ко всему исследованному спектру антибиотиков. Назначена антибактериальная терапия ванкомицином по 1 г  и цефоперазоном/сульбактамом по 1 г через каждые 12 ч внутривенно, гепатопротекторы (урсофальк). На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика  в  виде  регресса  болей  в животе, диспепсии, улучшения аппетита, лабораторных показателей: в клиническом анализе крови (прирост лейкоцитов и тромбоцитов), тенденция к снижению биохимических маркеров воспаления: СРБ в течение 3 дней снизился с 87 до 20 мг/л. Гектическая и фебрильная лихорадка перестала регистрироваться, в вечерние часы сохранялись кратковременные эпизоды субфебрилитета до 37,1С.
 Также на фоне проводимой терапии было от- мечено развитие острого почечного повреждения: значительное нарастание уровня креатинина с 64,9 до 275 мкмоль/л, снижение СКФ (MDRD) до   20,8 мл/мин/1,73 м2. Было решено отменить ванкомицин, продолжить антибактериальную терапию цефоперазоном/сульбактамом 2 г/сут.

Учитывая тяжесть течения заболевания,  высокие риски непрерывно рецидивирующего течения холангита и септицемии, нарастание проявлений печеночно-клеточной недостаточности и очевидный временный эффект проводимой антибактериальной терапии, пациентка была направлена в отделение трансплантации печени НИИ скорой медицинской помощи  им.  Н.В.  Склифосовского,  где  произведена трансплантация печени (донор — мать).

Обсуждение

Болезнь Кароли (кавернозная эктазия желчевыводящих путей) — это редкое врожденное заболевание (аномалия), характеризующееся сегментарной необструктивной фиброзно-кистозной дилатацией внутрипеченочных желчных протоков с частым формированием внутрипеченочных камней. Сочетание дилатации внутрипеченочных желчных протоков и врожденного фиброза печени называют синдромом Кароли [11, 16, 17]. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, связано с мутацией гена PKHD1, который кодирует комплекс белка фиброцистина/полидуктина. В ряде случаев болезнь Кароли диагностируется у плода уже в III триместре беременности на этапе развития протоковой пластины [2, 5, 18]. У данной пациентки, несмотря на наличие оснований для диагностики болезни Кароли уже в детском и подростковом возрасте [17], болезнь Кароли была диагностирована лишь в 21 год.

Основными жалобами больных с болезнью Кароли являются спастические боли в правом подреберье, иногда иррадиирующие в спину, желтуха, снижение аппетита и похудание. Заболевание часто дебютирует холангитом с желтухой, гектической лихорадкой и ознобами [17]. В случае незначительного расширения внутрипеченочных желчных протоков заболевание длительное время может протекать латентно. В период обострения отмечаются кожный зуд, ахоличный стул, нарушение всасывания жиров, стеаторрея, гиповитаминоз, болезненность и незначительное увеличение печени, а также изменение биохимических показателей крови: повышение билирубина и его фракций, аспарагиновой и аланиновой аминотрансферазы (АСТ, АЛТ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Нередко желтуха связана с выходом мелких конкрементов из кист в общий желчный проток [6, 8, 13, 15, 17, 20, 21].  У  данной  пациентки  на  первый  план в клинической картине выступали осложнения, с которыми пришлось бороться преимущественно методами хирургических паллиативных коррекций и трансплантацией печени.

В литературе описан случай 2-месячного мальчика с двумя редкими врожденными  патологиями — болезнью Кароли и мальформацией вены Галена. Предположена взаимосвязь патогенеза этих двух редких заболеваний с возможным общим молекулярным механизмом — сверхэкспрессией фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов. Также возможен вклад повышенной экспрессии лиганда Notch Jaged  1  как  в  развитии  мозговых  артериовенозных   мальформаций  в целом, так и в образовании расширенных внутрипеченочных желчных протоков, например при болезни Кароли [4].

N. Kadakia и др. описали случай 18-месячной девочки с аутосомно-рецессивным поликистозным заболеванием почек, синдромом Кароли и гепатобластомой фетального типа. Опухоль печени была прооперирована без химиотерапии, и на протяжении 9 лет после резекции не возникало рецидивов, при этом гепаторенальная функция была стабильно нормальная [11].

K. Janowski и др. описали случай девочки 9 лет, которая поступила в больницу с асимптотической спленомегалией, подтвержденной при УЗИ. По лабораторным данным была доказана нормальная функция печени, без повышения холестатических маркеров. При КТ исследовании выявлены спленомегалия, нормальные размеры печени, но были обнаружены портосистемные коллатеральные сосуды вдоль малой кривизны желудка, кардии, тела поджелудочной железы, в области ворот печени  и селезенки. При ЭГДС был выявлен варикоз вен в нижней трети пищевода с трофическими изменениями и признаки гастропатии в связи с портальной гипертензией. При УЗИ и КТ предпеченочная блокада сосудов была исключена. Через 6 месяцев при контрольном лабораторном обследовании, УЗИ и ЭГДС, кроме спленомегалии и варикозного расширения вен пищевода, другой патологии не выявлено. При биопсии печени выявлен портальный и перипортальный фиброз печени с наличием волокнистых полос между портальными трактами без признаков цирроза, синусоидальная дилатация с незначительной пролиферацией внутрипеченочных желчных протоков. Желчные протоки были неправильной формы, стенки выложены кубическим эпителием. Отсутствовала воспалительная инфильтрация паренхимы. Пациентке был постав- лен диагноз врожденного фиброза печени и рекомендовано систематическое наблюдение в связи  с портальной гипертензией и риском кровотечения [10]. С большой долей вероятности, в данном случае речь идет об одном из вариантов врожденной дисплазии соединительной ткани и наличии болезни Кароли.

Зафиксированы случаи нетипичных клинических симптомов болезни Кароли. X.Y. Yang и др. описали случай 8-месячного мальчика, у которого единственным симптомом было несимметричное увеличение печени и почек. Гепаторенальная функция была в пределах нормы. Но в сыворотке крови были увеличены 4 биомаркера, указывающие на наличие фиброза печени. При МРТ исследовании были выявлены диффузная кистозная дилатация внутрипеченочных желчных протоков, а также поликистоз почек. При генетическом секвенировании были выявлены 2 гетерозиготные миссенс-мутации поликистоза почек и  печени  (ген  PKHD1):  c.9292G>  A и c.2507T> C. Первая миссенс-мутация является новой, а вторая миссенс-мутация была описана ранее X. Hao и др. при проведении полного геномного секвенирования у двух близнецов в китайской семье с синдромом Кароли [5, 18].

Ранняя диагностика болезни Кароли помогает предотвратить развитие осложнений и облегчить жизнь пациента [20, 21]. Ведущими методами инструментальной диагностики болезни Кароли являются ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), эндоскопическая ретроградная (ЭРХГ),  чрескожная  чреспеченочная (ЧЧХГ) и магнитно-резонансная холангиография  (МРХГ)  с  контрастированием   протоков   [2, 9, 14, 20, 21]. Морфологическую основу болезни Кароли составляют мешотчатые расширения внутрипеченочных желчных протоков, чередующиеся с нормальными протоками. Это свидетельствует  о наличии врожденной несостоятельности соединительно-тканного каркаса стенок протоков ЖВП. Расширенные протоки могут инфицироваться и содержать камни [2, 20, 21].

УЗИ позволяет выявить характерный признак болезни Кароли — расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм), кисты [20, 21]. Эхографически кисты проявляются тонкостенными округлыми образованиями внутри паренхимы печени. Их дифференциация  от  вен производится по данным ультразвуковой доплерографии. Возможно нагноение кист и абсцедирование печени. Также при УЗИ печени можно выявить увеличение размеров печени, увеличение ее эхогенности вследствие фиброза  паренхимы [20, 21]. Болезнь Кароли часто сопровождается поликистозом почек, что также диагностируется с помощью УЗИ [1].

При выявлении при УЗИ расширения протоков показано проведение холангиографии. Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения ЖВП используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать ЖВП при обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография с целью диагностики холестаза неинформативна. Несмотря на то что золотым стандартом визуализации билиарного дерева является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), эксперты EASL рекомендуют воздержаться от рутинного приме- нения этого метода в диагностике холестаза из-за высокого риска осложнений и летальности, связанных с проведением данной процедуры, считая более безопасным выполнение магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) или эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ). КТ-холангиография с введением внутривенного контраста имеет высокий риск побочных реакций, включающих анафилаксию и внезапную смерть, что ограничивает использование данной методики [17]. Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита) [9]. При всех подозрениях на наличие болезни или синдрома Кароли необходимо проводить генетическое обследование.

Рекомендаций по лекарственной терапии болезни Кароли на сегодняшний день нет, лечение ограничено профилактикой осложнений. Частыми осложнениями болезни Кароли являются бактериальный холангит, билиарный цирроз печени с формированием портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности, возможна перфорация кисты с развитием желчного перитонита. Лечение болезни Кароли включает антибактериальные препараты широкого спектра при холангите и курсы урсодезоксихолевой кислоты для предотвращения образования камней [17].

Так как заболевание протекает циклично и с каждым разом обострения становятся тяжелее, то эффективно хирургическое лечение данного заболевания. У больных с локализацией патологического процесса в одной доле печени операцией выбора является резекция пораженной доли печени [3]. При диффузной форме болезни Кароли данная операция неэффективна, необходима трансплантация печени [7, 16, 19, 20].

У животных болезнь Кароли активно изучается. Показано, что у мышей линии Pkhd1del4/del4 при моделировании болезни Кароли билиарные структуры секретируют β-катенин, интерлейкин- 1β-зависимые хемокин (CXC-motif) и лиганд 10 (CXCL10), которые привлекают тканевые макрофаги. При лечении мышей данной линии с помощью AMG-487, который является ингибитором семейства 3 CXC-хемокиновых рецепторов, род- ственных рецепторам CXCL10, уменьшается привлечение альтернативно-активированных макро- фагов (кластер 45+ F4/80+), уменьшается размер селезенки, фиброз печени и рост кист. Кроме того, было показано, что в холангиоцитах с дефектом фиброцистин/полидуктинового комплекса, вы- деленных из мышей линии Pkhd1del4/del4, продуцирование CXCL10 опосредовано Janus-киназой, которая является как передатчиком сигнала, так и активатором транскрипции 3 под воздействием интерлейкина-1β и β-катенина. Таким образом, интерлейкин-1β и β-катенин отвечают за активацию секреции CXCL10, а 3 семейство рецепторов хемокинов CXCL10/CXC предотвращает активацию макрофагов, воспаление и останавливает прогрессирование заболевания [12]. Возможно, в будущем будут разработаны генно-модифицированные лекарственные средства и станет возможным лечить болезнь Кароли в раннем детском возрасте и дотвращать ее осложнения.

Заключение

В данной статье описан случай болезни Кароли, приведший к развитию непрерывно рецидивирующего холангита, что явилось основанием для трансплантации печени. Болезнь Кароли необходимо вносить в круг дифференциальной диагностики у больных с лихорадкой неясного генеза и синдромом холестаза. Необходима ранняя диагностика болезни Кароли для предотвращения осложнений, улучшения качества и увеличения про- должительности жизни пациентов, страдающих этим редким заболеванием.

3. Пищевод Барретта

Ю.В. Васильев

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Еще в 1950 г. английский хирург N. Barrett представил сообщение, в котором обратил внимание исследователей на язвы дистального отдела пищевода, окруженные цилиндрическим («столбчатым», «колончатым») эпителием. Он полагал, что эта слизистая оболочка является тубулярным («трубчатым», железистым) сегментом желудка у больных с коротким пищеводом, выстланным многослойным плоским (сквамозным, чешуйчатым) эпителием. Позднее в 1957 г. N. Barrett уточнил, что это не сместившийся в грудную полость желудок, а порок развития пищевода, в котором слизистая оболочка образована железистым эпителием. Однако в настоящее время чаще всего считается, что пищевод Барретта – приобретенная патология, возникающая вследствие длительного кислотного рефлюкса, при котором многослойный плоский эпителий, выстилающий терминальный отдел пищевода, подвергается метаплазии в цилиндрический эпителий, напоминающий слизистую оболочку желудка или тонкой кишки . Одна из характерных особенностей этого эпителия – наличие goblet (бокаловидных) клеток.

Этиопатогенез пищевода Барретта
Еще в 1976 г. Paul с соавт. сообщили о трех возможных вариантах желез при пищеводе Барретта, некоторые из них могут быть похожими на кишечные, другие – на фундальные, третьи – на кардиальные и располагаться на фоне многослойного плоского эпителия пищевода. В последние годы увеличилась частота выявления пищевода Барретта, связанная как с ее увеличением, так и с более широким использованием в обследовании больных эзофагоскопии с проведением прицельных биопсий и гистологическим исследованием биопсийного материала. Появление пищевода Барретта возможно у больных в возрасте от 20 до 80 лет, при этом наиболее часто – в возрасте от 47 до 66 лет, страдающих ГЭРБ от одного года до 26 лет. Замечено также, что пищевод Барретта чаще возникает у мужчин.
Известны и некоторые другие сведения о сроках возможного появления пищевода Барретта. В частности, по одним данным, пищевод Барретта развивается в 20-80 % случаев у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с рефлюкс-эзофагитом вследствие длительного кислотного рефлюкса, при этом вероятность возникновения пищевода Барретта возрастает по мере увеличения возраста больных (чаще после 40 лет) и продолжительности течения ГЭРБ. По другим данны, пищевод Барретта возникает лишь в 1 % случаев у больных, страдающих ГЭРБ (при соотношении мужчин к женщинам 2:1).
Одним из наиболее опасных для жизни больных осложнений ГЭРБ считается возникновение на фоне пищевода Барретта аденокарциномы пищевода. Однако точных данных о частоте развития пищевода Барретта и появления в последующем аденокарциномы пищевода пока нет (не всегда проводится эзофагоскопия, в т. ч. и с биопсией подозрительных на поражение пищевода участков слизистой оболочки, не всегда больные ГЭРБ обращаются к врачу, даже те из них, кому рекомендовано динамическое наблюдение, и т. д.).
Cреди этиологических факторов возникновения пищевода Барретта определенная роль отводится ухудшению качества жизни, злоупотреблению курением, частому употреблению алкоголя (даже умеренному употреблению пива), воздействию различных лекарственных препаратов, повреждающих многослойный плоский эпителий пищевода (в частности, при проведении химиотерапии циклофосфамидом, 5-фторурацилом), гастроэзофагеальному рефлюксу [2, 15, 18]. Снижение давления в области нижнего сфинктера пищевода способствует увеличению продолжительности и частоты появления желудочно-пищеводного рефлюкса и нарушению двигательной функции пищевода, что, в свою очередь, способствует снижению клиренса пищевода.
Повреждения пищевода нарастают в своей интенсивности и протяженности при наличии рефлюксов, содержащих в своем составе кислоту, желчь, панкреатические ферменты. Под воздействием желчных солей активируется циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), подавление активности которой у лабораторных крыс приводит к снижению частоты риска развития рака. У больных с дисплазией и раком установлено повышение уровня супрессии ЦОГ-2. В исследованиях, проведенных in vitro, показано, что прерывистое (толчкообразное) воздействие кислоты на слизистую оболочку пищевода оказывает более значительное влияние на пролиферацию эпителия, чем ее постоянное воздействие. И все же патогенетический механизм, вызывающий возникновение метаплазии при пищеводе Барретта, окончательно не ясен. Предполагается, что появление метаплазии – следствие постоянного воздействия агрессивных веществ, повреждающих зрелые клетки, с одновременной стимуляцией искаженной дифференцировки незрелых пролиферирующих клеток (соляной кислоты, желчных кислот и панкреатических ферментов), повреждающих зрелые клетки эпителия пищевода. По существу на определенном этапе кишечная метаплазия, по-видимому, является приспособительной реакцией, способствующей образованию цилиндрического эпителия, обладающего большей устойчивостью к повреждению различными патологическими факторами.
В настоящее время установлено, что появление кишечной метаплазии возможно и в области Z-линии, при этом такая кишечная метаплазия не должна рассматриваться в качестве предрака. При эндоскопическом исследовании пищевода больным ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита целесообразно проведение биопсии различных участков терминального отдела пищевода с последующим гистологическим исследованием биопсийного материала. Дисплазия и развитие рака у больных с пищеводом Барретта обычно связывается в основном с кишечной метаплазией.
Повреждение слизистой оболочки пищевода рефлюксом желчных кислот и панкреатических ферментов приводит к развитию «химического» эзофагита терминального отдела пищевода, проявляющегося дистрофическими и воспалительными изменениями слизистой оболочки, в т. ч. и появлением кишечной метаплазии. Некоторые исследователи полагают, что больные с пищеводом Барретта имеют больше данных за появление эзофагита, ассоциированного с воздействием желчи, чем больные с неосложненной ГЭРБ или с неязвенной (функциональной) диспепсией.

Пищевод Барретта и Helicobacter pylori (HP)
В литературе приводятся различные сведения о частоте Нelicobacter pylori (HP) при пищеводе Барретта. По данным одних исследователей [33], у больных, страдающих ГЭРБ, НР отмечается в 44,2 % случаев, в то время как при пищеводе Барретта – в 39,2 % случаев (статистически недостоверно). При распределении больных с пищеводом Барретта на подгруппы в зависимости от отсутствия дисплазии, наличия дисплазии низкой степени, высокой степени или аденокарциномы, установлено, что частота НР оказалась значительно меньше у больных с дисплазией Барретта высокой степени (14,3 %) и аденокарциномой (15 %) по сравнению с больными контрольной группы (44,2 %), больными с пищеводом Барретта (35,1 %) или пищеводом Барретта с дисплазией низкой степени (36,2 %, р = 0,016). На основании полученных данных авторы этого исследования [пришли к выводу, что дисплазия Барретта высокой степени и аденокарцинома гораздо чаще встречаются у больных, не инфицированных НР, который, по-видимому, играет протективную роль против развития аденокарциномы из эпителия, считающегося характерным для пищевода Барретта. В настоящее время дисплазия некоторыми исследователями рассматривается в качестве неопластического повреждения цилиндрического эпителия, ограниченного базальной мембраной, и фактора, предшествующего злокачественной трансформации.
Очевидно, что инфекция НР снижает риск развития рака пищевода. Cобственно колонизация СаA-позитивными штаммами НР может играть протективную роль по отношению к формированию короткого и длинного сегмента пищевода Барретта, а также и их злокачественному перерождению независимо от протяженности сегмента пищевода.

Диагностика
До настоящего времени своевременная диагностика пищевода Барретта в силу различных причин нередко представляет значительные трудности. У большой части больных не удается выявить пищевод Барретта ввиду отсутствия специфической клинической симптоматики. Клинические проявления ГЭРБ, основные из которых – изжога, боль за грудиной и/или в эпигастральной области (у части больных эти симптомы могут отсутствовать или быть незначительно выраженными, особенно у больных пожилого и старческого возраста), регургитация (в более тяжелых случаях – дисфагия), а также реже встречающиеся симптомы, чаще всего ассоциируемые с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению (чувство раннего насыщения, распирания, переполнения в эпигастральной области) и другие, нередко объединяемые в единый термин «дискомфорт», обусловлены не пищеводом Барретта, а ГЭРБ, выраженность которой может быть различной. При проведении успешной терапии ГЭРБ обычно удается устранить симптомы заболевания, эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита и улучшить субъективное состояние больных. Однако морфологические признаки, свидетельствующие о наличии пищевода Барретта, обычно сохраняются.
В ряде случаев при обследовании таких больных проводится манометрия пищевода, позволяющая выявлять снижение давления в области нижнего сфинктера. Пока еще не ясны возможности эндоскопического ультразвукового сканирования пищевода в диагностике пищевода Барретта.

Эндоскопическая диагностика пищевода Барретта
Среди объективных методов диагностики пищевода Барретта в настоящее время значительное место отводится эзофагоскопии с прицельной эзофагобиопсией слизистой оболочки. По данным эндоскопических исследований, окраска слизистой оболочки пищевода в значительной степени зависит от выраженности ее освещения, тем не менее неизмененная слизистая оболочка пищевода чаще бледноватая с легким бледно-розовым оттенком; складки средней величины, хорошо расправляются при наполнении пищевода воздухом.
Как показали наши наблюдения, наиболее вероятно выявление пищевода Барретта по данным визуального осмотра через эндофиброскоп в следующих случаях:
1) при наличии более или менее красноватой или ярко розовой по окраске слизистой оболочки терминального отдела пищевода различной протяженности, в проксимальном направлении на 2-4 см от розетки кардии в виде сплошного, более или менее циркулярно расположенного участка слизистой оболочки или в виде красноватых «языков» различной протяженности, аналогичной окраски, локализующихся проксимальнее розетки кардии и далее в проксимальном направлении, постепенно уменьшающимися в поперечных размерах, между которыми и проксимальнее видна по окраске бледноватая с глянцевидной поверхностью неизмененная слизистая оболочка пищевода;
2) при наличии язвы пищевода, окруженной венчиком красноватой или розовой слизистой оболочки, ширина которой может быть различной на фоне бледной с глянцевидной поверхностью слизистой оболочки пищевода;
3) при изменении состояния эпителий становится все более розовато-красным (позднее красным), появляется «бархатистость» и рыхлость слизистой оболочки, что замечено и другими исследователями.
В подобных случаях граница между различными по строению слизистыми оболочками легко различима (особенно при отсутствии резко выраженных воспалительных изменений). Возможно сочетание указанных выше признаков.
Принято различать длинные и короткие сегменты «языков» метаплазированного эпителия терминального отдела пищевода, соответственно в проксимальном направлении от розетки кардии более 3 см и менее. У больных с длинными красными «языками» слизистой оболочки пищевода чаще по данным рН-метрии выявляется гиперсекреция выделяемой желудком кислоты, а у больных с короткими по длине «языками» – чаще сниженное или нормальное кислотообразование в желудке.
Вообще, к описанным выше признакам следует относиться с некоторой осторожностью. Мы неоднократно наблюдали, что при успешном лечении эти «языки» у некоторых из них исчезали достаточно быстро (нередко за 3-4 недели), в подобных случаях и при гистологическом исследовании биопсийного материала также не было данных за пищевод Барретта. Поэтому лишь длительное наблюдение за больными на фоне проводимого лечения и проведение множественных прицельных эзофагобиопсий позволит установить или исключить наличие пищевода Барретта у конкретного больного.
Граница между однослойным цилиндрическим эпителием желудка и многослойным плоским эпителием пищевода, так называемая Z-линия, в норме чаще располагающаяся на границе пищевода и желудка, у некоторых больных несколько «смещается» в проксимальном направлении. Поэтому выявление у таких больных в терминальном отделе пищевода менее чем на 2 см проксимальнее Z-линии желудочного эпителия еще не показатель, свидетельствующий о наличии у больных пищевода Барретта. Поэтому вполне оправданно мнение некоторых исследователей о целесообразности циркулярного проведения множественных прицельных эзофагобиопсий слизистой оболочки при подозрении на пищевод Барретта (не менее 4 фрагментов, на расстоянии около 2 см друг от друга) на 2-4 см проксимальнее верхней границы складок желудка, которые обычно хорошо видны через эндофиброскоп. Лишь выявление goblet-клеток в метаплазированном цилиндрическом эпителии, локализующемся в дистальном отделе пищевода, по данным гистологического исследования материалов прицельных эзофагобиопсий, может служить убедительным критерием наличия пищевода Барретта. На основании лишь визуального осмотра слизистой оболочки терминального отдела пищевода через эндофиброскоп можно лишь с большей или с меньшей вероятностью предположить наличие или отсутствие у конкретного больного данного заболевания. В сомнительных случаях показано динамическое наблюдение за этими больными.
Имеющиеся в литературе сведения по эндоскопической диагностике пищевода Барретта нередко весьма вариабельны. Собственный анализ результатов клинико-эндоскопического обследования больных с гастроэзофагеальным рефлюксом, у которых, по данным визуального осмотра слизистой оболочки пищевода через эндофиброскоп и/или по данным гистологического изучения множественных прицельных эзофагобиопсий терминального отдела пищевода, установлен пищевод Барретта, показал, что эндоскопическая картина состояния слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите у этих больных весьма вариабельна. В значительной степени это объясняется состоянием больных в период проведения эндоскопии и «художественными» способностями врача-эндоскописта, позволяющими описать выявленные изменения слизистой оболочки пищевода. Имеется множество классификаций ГЭРБ, отдельные стадии которых, по данным разных исследователей, и описание пищевода Барретта нередко существенно отличаются друг от друга (в т. ч. и представленные в атласах в виде иллюстраций). Эндоскопическая картина состояния слизистой оболочки пищевода зависит, по нашим наблюдениям, от интенсивности и распространенности диффузных воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода, наличия эрозий, язв и/или стриктуры пищевода, выраженность которых может быть различной (в т. ч. у одного и того же больного в период улучшения и/или ухудшения его состояния), а также от освещения слизистой оболочки в период эндоскопического обследования больных. В одних случаях эндоскопическими признаками эзофагита может быть отек слизистой оболочки пищевода с очагами гиперемии (в т. ч. и в виде красных пятен, различных размеров и протяженности), при более выраженном эзофагите – на фоне поверхностного беловатого налета (некроза) видны неравномерные по ширине, продольно направленные гиперемированные полосы; при умеренно выраженном эзофагите могут быть видны неравномерные по величине белые тяжи (полосы), среди которых отчетливо видны более значительные повреждения слизистой оболочки пищевода; при тяжелом эзофагите – отчетливо виден серовато-белого цвета некроз слизистой оболочки с сужением просвета пищевода или без него. В более тяжелых случаях слизистая оболочка пищевода может быть покрыта пятнообразного вида некротической псевдомембраной, легко снимающейся, под которой обнажается кровоточащая поверхность. Такие изменения слизистой оболочки пищевода весьма похожи на патологические изменения, возникающие при язвенном колите.
Протяженность метаплазии при пищеводе Барретта прямо пропорциональна времени, в течение которого значение рН в пищеводе менее 4. Однако остается неясным [36], воздействует ли предшествующая кислотоингибирующая терапия на протяженность ранее диагностированного пищевода Барретта.

По изучению компьютерной базы данных Департамента ветеранов войн и перспективно отобранных для исследования больных с пищеводом Барретта, пролеченных ранее кислотоингибирующими препаратами до выявления данного заболевания, и больными, которые не получали такой терапии, и на основании результатов обследования 340 больных с пищеводом Барретта, по эндоскопическим данным сопоставления протяженности пищевода Барретта у обследуемых больных, установлено [36], что средняя длина пищевода Барретта в период первичной диагностики составила 4,4 см. Среди этих больных 139 (41 %) ранее были пролечены антагонистами Н2-рецепторов или ингибиторами протонного насоса (41 больной пролечен обоими препаратами), а 201 больной (59 %) до выявления пищевода Барретта не принимал ни одного из этих препаратов. Средняя длина пищевода Барретта была значительно короче у больных, которые ранее были пролечены ингибиторами протонного насоса (3,4 см) или ингибиторами протонного насоса в сочетании с антагонистами Н2-рецепторов (3,1 см) по сравнению с теми больными, которые не получали ни одного из указанных выше вариантов медикаментозной терапии (4,8 см). На основании проведенного исследования авторы этого сообщения полагают, что применение ингибирующей кислоту терапии связано с предшествующей возможной длиной недавно диагностированного пищевода Барретта при ГЭРБ. Этот факт не связан с годом диагностики (1981-2000 гг.) или с демографическими показателями больных (возраст, пол, этнос, наличие кишечной метаплазии). Однако чтобы подтвердить полученные данные, авторы этого сообщения считают необходимым провести дальнейшие исследования.
Результаты изучения состояния слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите, в т. ч. и у больных с пищеводом Барретта, по эндоскопическим данным, в значительной степени зависят и от контингента больных, которых удалось обследовать тому или иному конкретному врачу-эндоскописту. В отдельных сообщениях эндоскопическая картина слизистой оболочки пищевода, считающаяся характерной для пищевода Барретта, описывается как красноватая («бархатистая») в отличие от расположенной рядом с ней неизмененной слизистой оболочкой пищевода (по окраске – бледновато-глянцевой).
Более надежно в эндоскопической диагностике пищевода Барретта выявление длинных фрагментов в виде полос («языков») ярко-красного цвета, «распространяющихся» от розетки кардии в проксимальном направлении. Вообще к описанным выше «языкам» необходимо относиться с определенной осторожностью: мы неоднократно наблюдали, что при успешном лечении больных эти «языки» у некоторых из них могут довольно быстро исчезать, за 2-4 недели лечения (да и при гистологическом изучении биопсийного материала в подобных случаях не удавалось выявить данных, свидетельствующих о наличии пищевода Барретта). Эти изменения слизистой оболочки были связаны с воспалительными изменениями. На фоне проводимого успешного лечения у больных ГЭРБ вначале исчезают симптомы, считающиеся характерными для ГЭРБ, затем эндоскопические признаки эзофагита, а позднее наступает заживление эрозий и язв пищевода (при их наличии).
Выявление пищевода Барретта, по данным эзофагоскопий, возможно в следующих случаях:
• при наличии язвы пищевода, окруженной венчиком гиперемии, который может быть различных размеров, или розовой по окраске слизистой оболочки, ширина которой также может быть различной, на фоне бледно-розовой слизистой оболочки пищевода;
• изменении состояния многослойного плоского эпителия, который становится все более розовым (красным), появляется бархатистость (velvete) и рыхлость слизистой оболочки, что замечено и другими исследователями;
• наличии более или менее красноватой или розовой окраски слизистой оболочки пищевода различной протяженности, располагающейся в терминальном отделе пищевода; по наблюдениям некоторых исследователей, на 2-3 см проксимальнее розетки кардии, в виде сплошного более или менее циркулярно расположенного участка или в виде красноватых «языков» аналогичной окраски, локализующихся проксимальнее розетки кардии, между которыми и проксимальнее которых видна бледно-розовая слизистая оболочка пищевода (с многослойным плоским эпителием, по гистологическим данным).
В подобных случаях граница между различными по строению эпителиями легко различима (особенно при отсутствии резко выраженных воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода). Возможно сочетание указанных выше признаков. В зависимости от протяженности поражения слизистой оболочки пищевода в проксимальном от кардии направлении выделяют длинный (более 3 см) и короткий (менее 3 см) сегменты пищевода Барретта.
Известны различные трудности диагностики пищевода Барретта. В ряде случаев при эндоскопическом исследовании трудно определить точную границу между расположением дистального конца пищевода и проксимальной границей желудка. Единственный надежный критерий в подобных случаях – проксимальная граница расположения складок слизистой оболочки желудка.
Нередко возможны и другие, возникающие при проведении эзофагоскопии, определенные трудности проведения прицельной эзофагобиопсии: повышенная перистальтика пищевода, выраженный желудочно-пищеводный рефлюкс, небольшие размеры ложечек биопсийных щипцов, позволяющие получить лишь небольшое количество материала на гистологическое исследование, беспокойное поведение больного затрудняет проведение прицельной биопсии. Выявление участков слизистой оболочки пищевода (в материалах биопсий) с наличием кишечной метаплазии и goblet-клеток свидетельствует о наличии пищевода Барретта.
При проведении дифференциальной диагностики неизмененной слизистой оболочки пищевода со слизистой оболочкой, рассматриваемой как характерной для пищевода Барретта, необходимо учитывать, что и в норме слизистая оболочка желудка у некоторых больных несколько «смещается» на дистальный отдел пищевода, поэтому выявление у таких больных эпителия, по окраске похожего на желудочный эпителий, еще не показатель, свидетельствующий о наличии пищевода Барретта (в подобных случаях для уточнения диагноза целесообразно проведение множественных прицельных биопсий с последующим гистологическим исследованием полученных фрагментов слизистой оболочки). Дисплазия – наиболее известный возможный признак опухолевых изменений в пищеводе Барретта. Уровень (выраженность) дисплазии можно установить лишь при гистологическом исследовании биопсийного материала. Однако при оценке биопсийного материала нередко трудно различить высокий уровень дисплазии и карциному in situ. Последний термин все реже применяется в практической работе в связи с возможной путаницей его с интрамукозной карциномой. Известны нередко отмечаемые значительные различия в трактовке дисплазии, по материалам гистологического изучения биопсий, при пищеводе Барретта, поэтому оценку материалов биопсий целесообразно проводить не менее чем двумя различными патоморфологами, независимо друг от друга. Специфические генетические изменения, такие как мутация и потеря р53 опухольподавляющего гена и Y-хромосом, отмечаются параллельно с возрастанием дисплазии.
Замечена часто встречающаяся неравномерность («пятнообразность») расположнения на слизистой оболочке пищевода участков метаплазии и дисплазии, в результате этого в ряде случаев проводится биопсия не этих участков. Повышенная перистальтика пищевода у некоторых из этих больных и выраженный желудочно-пищеводный рефлюкс – дополнительные факторы, затрудняющие точное проведение биопсии. При небольших фрагментах слизистой оболочки, полученных при проведении биопсии, нередко возникают затруднения при их интерпретации.
При оценке биопсийного материала, как показали наблюдения, необходимо дифференцировать неопластическую трансформацию от реактивных и регенераторных изменений слизистой оболочки. Предлагается в сомнительных случаях выделять такую дисплазию как «неопределенную» в отличие от дисплазии высокого и низкого уровней и, разумеется, брать таких больных под динамическое наблюдение.
Необходимо также помнить, что отсутствие в гистологических препаратах данных, не подтверждающих наличие пищевода Барретта, еще не свидетельствует об его отсутствии у конкретного больного: возможно, биопсия была проведена вне локализации goblet-клеток или не получено достаточное количество биопсийного материала, что не позволило достаточно достоверно оценить состояние слизистой оболочки пищевода. Иногда удается подтвердить наличие пищевода Барретта лишь при динамическом наблюдении за больными, при гистологическом изучении материалов множественных прицельных биопсий (не менее 4 биопсий слизистой оболочки терминального отдела пищевода во время одного эндоскопического исследования в пределах 2-4 см проксимальнее розетки кардии). Поэтому целесообразно проводить не менее 4 биопсий различных участков эндоскопически предполагаемого поражения слизистой оболочки пищевода (на расстоянии около 1 см друг от друга, на 2 см проксимальнее Z-линии).

Медикаментозное лечение больных
Известно, что пищевод Барретта может возникать у больных при прогрессировании ГЭРБ, однако его развитие возможно и у больных, не страдающих этим заболеванием. Известны основные принципы медикаментозного лечения больных ГЭРБ и пищеводом Барретта. Однако вопрос о наиболее эффективном лечении таких больных пока еще окончательно не решен. Очевидно, в связи с этим продолжается разработка наиболее оптимальных вариантов лечения больных ГЭРБ, в т. ч. и сочетающейся с пищеводом Барретта, основные цели которых – устранение не только клинических проявлений ГЭРБ, но и ликвидация всех гистологических признаков поражения пищевода, считающихся характерными для пищевода Барретта, и выздоровление больных.
Нередко предполагается, что выбор варианта лечения больных с пищеводом Барретта зависит в основном от наличия и степени дисплазии, однако это не всегда так: возможна как «остановка» прогрессирования дисплазии, так и ее обратное развитие. Сравнительно часто желудочно-пищеводный рефлюкс кислого желудочного содержимого в пищевод рассматривается в качестве основного фактора возникновения не только ГЭРБ, но и пищевода Барретта. Именно поэтому медикаментозное лечение больных в основном направлено на ингибирование кислотообразования в желудке и устранение (уменьшение частоты и интенсивности) желудочно-пищеводного рефлюкса.
Предпочтение в лечении больных в последнее время часто отводится оригинальным ингибиторам протонного насоса (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол (Париет) или эзомепразол), используемым в лечении больных, чаще всего в терапевтических дозах (соответственно по 20 мг, 40 мг, 30 мг, 20 мг, 20 мг два раза в день или эзомепразол по 40 мг один раз в день). В отличие от других ингибиторов протонного насоса стойкий антисекреторный эффект рабепразола (Париета) отмечается уже с первых суток приема и держится значительно дольше: 17-24 часа. Кроме того, рабепразол (Париет) обеспечивает наиболее предсказуемый эффект, так как он метаболизируется, преимущественно минуя систему цитохрома Р450. Основной путь расщепления и выведения из организма рабепразола (Париета) определяет меньший риск его лекарственных взаимодействий с другими препаратами и улучшенный профиль безопасности. При резистентности к ингибиторам протонного насоса (PPI) в лечении больных следует использовать антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или фамотидин, соответственно по 150 мг и 20 мг два раза в день).
Ингибирование кислотообразования в желудке приводит не только к уменьшению в нем общего объема кислоты, но и к уменьшению закисления содержимого двенадцатиперстной кишки, что, в свою очередь, приводит к торможению выделения протеаз, прежде всего трипсина, – факторов, оказывающих патологическое воздействие на слизистую оболочку желудка и пищевода. Однако остается патологическое воздействие желчных кислот на слизистую оболочку пищевода, поступающих в его просвет вместе с содержимым желудка. Использование в лечении больных пищеводом Барретта оригинальных PPI не приводит к адсорбции желчных кислот. Поэтому целесообразно в лечении больных дополнительно использовать и невсасывающиеся антацидные препараты (фосфалюгель, алмагель Нео, маалокс) 2-3 раза в день через час после приема пищи. Это позволит не только адсорбировать желчные кислоты, поступившие с дуоденогастральным рефлюксом в желудок, но и снизить уровень кислотности в просвете желудка (использование в лечении больных лишь PPI не позволяет на 100 % ингибировать кислотообразование в желудке).
Для более быстрого устранения изжоги (жжения) и/или боли за грудиной и/или в эпигастральной области, а также при наличии симптома быстрого насыщения в лечении больных дополнительно целесообразно использовать прокинетики (домпериодон или метоклопрамид, соответственно по 10 мг три раза в день за 15-20 минут до еды). Наличие у больных симптомов, ассоциируемых с повышенной чувствительностью желудка к растяжению (появление тяжести, переполнения и/или вздутия в эпигастральной области, возникающих во время или непосредственно после приема пищи), – показание к дополнительному назначению в лечении больных ферментных препаратов, не содержащих желчных кислот (панкреатин, пензитал, креон и др.), в основном в терапии «по требованию» в стандартных дозах.
Исчезновение клинических симптомов в результате проводимого лечения больных с пищеводом Барретта не является показателем полного выздоровления больных, поэтому их лечение, прежде всего PPI, целесообразно продолжить в уменьшенных на 50 % дозировках препаратов.
Учитывая наличие разных факторов, приводящих к появлению пищевода Барретта, при длительном лечении больных (в случаях отсутствия эффекта в улучшении состояния слизистой оболочки пищевода) целесообразно периодически чередовать лечение больных препаратами, ингибирующими кислотообразование в желудке, с препаратами, обладающими обволакивающим и цитопротективным действием, предохраняющим слизистую оболочку пищевода от агрессивного воздействия желчных кислот и панкреатических ферментов. Например, в лечении больных можно периодически использовать сукральфат гель по 1,0 г за час до завтрака и вечером перед сном в течение не менее 6 недель. Однако возможности такого варианта лечения больных с пищеводом Барретта пока еще не совсем ясны, хотя использование этого препарата в лечении некоторых больных ГЭРБ дает определенный положительный эффект.
Необходимо помнить, что аденокарцинома пищевода может появиться и после устранения видимых через обычный эндофиброскоп патологических изменений слизистой оболочки пищевода. При постоянном лечении PPI больных с пищеводом Барретта, по данным гистологического изучения материалов прицельных биопсий, удается обнаружить участки «наползания» многослойного плоского эпителия пищевода на метаплазированный однослойный цилиндрический эпителий желудка или кишечника в терминальном отделе пищевода, что в определенной степени свидетельствует о некоторой эффективности проводимого лечения. К сожалению, «антирефлюксная» терапия не оказывает влияния на более или менее значительную протяженность участков метаплазированного цилиндрического эпителия в пищеводе, а следовательно, не уменьшается и риск возникновения аденокарциномы пищевода. Однако проведение такой терапии позволяет улучшить самочувствие больных, повысить качество их жизни и, по-видимому, увеличить длительность жизни больных.
Важно периодически проводить динамическое обследование больных с пищеводом Барретта. Известны различные предложения по срокам проведения контрольных обследований таких больных с обязательным проведением эзофагоскопии с прицельной биопсией и с последующим гистологическим исследованием биопсийного материала, полученного из терминального отдела пищевода – соответственно регулярно через 1-2-3-6 месяцев или один год. Такое наблюдение, по нашему мнению, должно быть достаточно активным со стороны врача: часть больных, успешно пролеченных нами по поводу ГЭРБ (с выявленным пищеводом Барретта), в период последующих контрольных обследований при хорошем самочувствии (при отсутствии клинических признаков рефлюкс-эзофагита) не очень охотно соглашаются (или вообще отказываются) являться на повторное клинико-эндоскопическое обследование, особенно в тех случаях, когда у больных имеется пониженная болевая чувствительность (наличие желудочно-пищеводного рефлюкса редко сопровождается появлением боли и изжоги за грудиной и/или в эпигастральной области) или это обследование проводится чаще чем два раза в год.
Хирургическое лечение больных
Обычно дисплазия при пищеводе Барретта рассматривается в качестве предракового состояния, которое связано с увеличением риска возникновения аденокарциномы пищевода. Достаточно известны и определенные трудности выявления дисплазии при пищеводе Барретта, связанные, прежде всего, в связи с вариабельностью распространенности дисплазии.
С целью более точного определения размеров распространенности дисплазии среди отдельных лиц с пищеводом Барретта, которые были доступны для регистрации и для проведения химиотерапевтического лечения, проведено исследование, в котором проанализирован патоморфологический архив (за 5 лет) трех учреждений, в котором упоминалось о всех случаях диагностики пищевода Барретта (из анализа исключены все случаи малигнизации и повторные случаи направлений больных). В целом было идентифицировано 790 случаев пищевода Барретта, среди которых у 37 больных (4,7 %) была обнаружена низкодифференцированная дисплазия и у 20 больных (2,5 %) – высокодифференцированная дисплазия. На основании анализа полученных данных подтверждена низкая частота распространенности низкодифференцированной дисплазии, что, по мнению авторов этого исследования, будет способствовать созданию проекта клинических исследований по разработке целесообразности проведения химиопрофилактических вмешательств при пищеводе Барретта. К сожалению, нет достоверных сведений о выживаемости таких больных после проведенного лечения.
Периодически в литературе обсуждается вопрос о возможных вариантах хирургического лечения больных с пищеводом Барретта. Основные аргументы за его целесообразность чаще следующие:
1) вероятность развития аденокарциномы пищевода у части больных с появлением отдаленных метастазов;
2) трудности ранней диагностики аденокарциномы пищевода, в т. ч. с использованием рентгенологического, эндоскопического и гистологического методов исследования материалов прицельных эзофагобиопсий, особенно при инвазивном раке; к тому же, дисплазия может быть не выявлена и из-за недостаточной точности проведения биопсии и получения небольшого объема материала, полученного на гистологическое исследование;
3) необходимость периодического контрольного проведения эндоскопического исследования с проведением множественных прицельных биопсий (не менее 4 биопсий на расстоянии около 1 см друг от друга, проксимальнее кардии на 2-3 см);

Рассматривая пищевод Барретта в качестве одного из осложнений ГЭРБ, следует заметить, что фундопликация по Ниссену остается самой распространенной операцией в лечении таких больных. Проведение фундопликации по Ниссену позволяет у большинства больных устранить такие симптомы ГЭРБ, как отрыжку и изжогу (во всяком случае в ближайший постоперационный период), но вряд ли эта операция не может предотвратить появление пищевода Барретта. Известны попытки неоднократного проведения лазерной фотокоагуляции (с этой целью обычно используется аргоновый лазер) и электрокоагуляции с помощью токов высокой частоты очагов метаплазированного эпителия, терминального отдела пищевода (в том числе и при лечении больных в сочетании с проведением антисекреторной терапии). Однако пока еще не ясна эффективность этого метода и может ли такое лечение предотвратить развитие аденокарциномы пищевода. Само по себе появление коррозивного рубца после проведения лазерной терапии — фактор риска возникновения аденокарциномы пищевода. Не оправдала себя в метаплазированном эпителии слизистой оболочки пищевода как электрокоагуляция, так и фотодинамическая терапия. В последние годы иногда рассматривается вопрос о проведении эндоскопической резекции небольших патологических очагов пищевода Барретта, в том числе и в сочетании с фотодинамической терапией. Пока еще не принята единая точка зрения по лечению больных с высокой степенью дисплазии. Нет также единого мнения по хирургическому лечению больных с пищеводом Барретта с высокой степенью дисплазии, рассматриваемой в качестве наиболее опасной в плане трансформации в рак. Радикальной операцией остается резекция дистального отдела пищевода и кардии желудка больным с выявленным пищеводом Барретта. Однако насколько целесообразно широкое проведение данной операции? Этот вопрос также нуждается в уточнении.

Учитывая возраст и состояние конкретных больных с пищеводом Барретта, в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход при выборе варианта лечения больных, в том числе и с учетом данных динамического наблюдения за их состоянием. 

4. Синдром Золлингера-Эллисона

Синдром Золлингера – Эллисона (СЗЭ) – клиническое проявление гипергастринемии, вызванной гастрин-продуцирующей опухолью поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки. Это заболевание необходимо исключать у больных с труднорубцующимися, часто рецидивирующими язвами, особенно после хирургического лечения язвенной болезни у пациентов с эзофагитом, диареей, похуданием. СЗЭ может быть компонентом множественного эндокринного аденоматоза 1 типа. Полное удаление гастриномы невозможно у 70 – 70% больных, что требует проведения им массивной непрерывной антисекреторной терапии под контролем эндоскопии и уровня желудочной секреции.

А.В. Охлобыстин, кафедра пропедевтики внутренних болезней 1 леч. факультета ММА им. И.М. Сеченова (зав. – акад. РАМН проф. В.Т. Ивашкин)

В 1955 г. R.M. Zollinger и E.H. Ellison описали синдром, который проявляется выраженной гипергастринемией, желудочной гиперсекрецией и пептическими язвами верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Гипергастринемия при этом заболевании связана с наличием гормонально-активной опухоли – гастриномы.
   Согласно статистическим данным, распространенность синдрома Золлингера – Эллисона (СЗЭ) составляет от 0,1 до 4 на 1 млн населения, однако реальная частота встречаемости заболевания намного больше, что связано со значительной сложностью диагностики. Известно, что правильный диагноз устанавливается больным в среднем через 5 – 7 лет от момента возникновения первых симптомов. Больные СЗЭ составляют до 1 % всех больных с язвами двенадцатиперстной кишки [1, 2].

Патогенез

   В норме регуляция секреции гастрина осуществляется за счет механизма отрицательной обратной связи: выделение соляной кислоты ингибирует работу G-клеток антрального отдела желудка, которые секретируют гастрин. Однако соляная кислота не влияет на продукцию гастрина опухолью, что приводит к неконтролируемой гипергастринемии. 
   Возникновение язв желудочно-кишечного тракта при СЗЭ не связано с инфекцией Helicobacter pylori. Частота встречаемости этой инфекции у больных с гастриномами составляет 23% (10% с активной инфекцией), что значительно ниже по сравнению с общей популяцией и больными язвенной болезнью [3]. 
   Гастриномы относятся к аденомам APUD-клеток (клетки Кульчицкого). Обычно опухоли образуют и выделяют не только гастрин, но и другие гормоны: панкреатический полипептид, соматостатин, адренокортикотропный гормон, глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), но чаще всего действие этих веществ клинически не проявляется. Опухоли могут быть единичными или, чаще множественными, составляя в размере от 2 до 20 мм. У подавляющего большинства больных (около 80%) опухоли располагаются в так называемом "треугольнике гастрином", который образуют поджелудочная железа (тело и хвост), двенадцатиперстная кишка и место соединения пузырного и общего печеночного протока [4, 5]. Традиционно СЗЭ описывают как эндокринную опухоль поджелудочной железы, однако около трети гастрином располагается в стенке двенадцатиперстной кишки или перипанкреатических лимфатических узлах. Кроме этого, опухоли могут локализоваться в воротах селезенки и стенке желудка [2].
Таблица 1. Провокационные тесты для выявления СЗЭ [2, 10, 21]

	Гастриномы в 2/3 случаев могут быть злокачественными, однако их гистологическая гетерогенность часто затрудняет дифференцировку между злокачественной и доброкачественной опухолью [5]. При световой микроскопии опухоли могут быть сходны с карциноидом, особенно если они развиваются из тонкой кишки или желудка. Злокачественные гастриномы растут обычно медленно. Метастазирование происходит в регионарные лимфатические узлы, печень, а также в брюшину, селезенку, кости, кожу, средостение.

Схема 1. Диагностика множественного эндокринного аденоматоза 1-го типа [2].

1. Опухоли или гиперплазия, обычно множественные, различных эндокринных органов:    • Паращитовидные железы (гиперплазия) – 87 – 97% случаев: гиперкальциемия, нефролитиаз.    • Поджелудочная железа – 80%, обычно функционально активные островково-клеточные опухоли      (гастринома – 54%, инсулинома – 21%, глюкагонома – 3%, ВИПома – 1%).    • Гипофиз – 65%, обычно нефункционирующие опухоли: гиперсекреция пролактина, сдавление зрительных      нервов, акромегалия (гиперсекреция гормона роста) – 1%, синдром Кушинга (гиперсекреция АКТГ) – 1%.    • Кора надпочечников – 38%, обычно нефункционирующие опухоли.    • Щитовидная железа – 19%, обычно нефункционирующие опухоли.    2. Наследуется по аутосомно-доминантному типу (дефект 11-й хромосомы), высокая пенетрантность.      Семейный анамнез отягощен в 50 – 75% случаев.    3. Возраст более 20 лет, обычно – 40 – 50 лет.

   Примерно 80% больных СЗЭ имеет изолированные (спорадические) гастриномы. У 20% пациентов гастриномы являются компонентом множественного эндокринного аденоматоза 1 типа (синдром Вермера, MEN-1) [5]. У большинства таких больных кроме гастриномы наблюдается гиперплазия паращитовидных желез и повышение уровня кальция сыворотки. Кроме этого множественный эндокринный аденоматоз может проявляться опухолями или гиперплазией островковых клеток поджелудочной железы (аденома b-клеток, глюкагонома, ВИПома), коры надпочечников, гипофиза и щитовидной железы (схема 1). В 47% случаев опухоли злокачественны, чаще всего дают метастазы в печень.

Клиническая картина

   Наиболее важным признаком гастриномы, который наблюдается у 90 – 95% больных, является появление язв желудочно-кишечного тракта. Примерно у 75% пациентов язвы возникают в проксимальной части двенадцатиперстной кишки и желудке. Язвы могут локализоваться в дистальных отделах двенадцатиперстной кишки, тощей кишке (до 25% случаев). Обычно язвы единичны, но могут быть множественными, особенно при постбульбарной локализации. Клинические симптомы язв, возникающих при гастриноме напоминают проявления обычной язвенной болезни, однако для СЗЭ характерны упорные боли в животе, плохо поддающиеся обычной противоязвенной терапии. Язвы часто рецидивируют, развиваются осложнения: кровотечение, перфорация, стенозирование. Осложнения язв протекают тяжело и являются основной причиной смерти больных. Примерно у половины пациентов возникает эзофагит [1, 2, 4]. 
Схема 2. Ситуации, в которых следует исключать наличие СЗЭ [2

Язвы двенадцатиперстной кишки: множественные, труднорубцующиеся, с частыми рецидивами,  осложненные, H.pylori-негативные. Кроме этого:    • дуоденальные язвы в сочетании с диареей, стеатореей;    • дуоденальные язвы в сочетании с эзофагитом, особенно – тяжелого течения;    • дуоденальные язвы, сопровождающиеся рвотой и похуданием;    • дуоденальные язвы в сочетании с повышенным уровнем кальция сыворотки крови, камнями в почках;    • дуоденальные язвы при наличии объемного образования печени.    Язвы после хирургического лечения язвенной болезни: раннее возникновение рецидива, развитие осложнений (необходимо исключить лекарственные язвы).

   Характерным признаком этого заболевания является диарея, которая встречается у 30 – 65% больных. При этом у 25 – 40% пациентов поносы являются первым симптомом, а у 7 – 18% – единственным. Выраженная гиперсекреция соляной кислоты приводит к повреждению слизистой оболочки тощей кишки, что вызывает усиление моторики тонкой кишки, повышение секреции ионов калия и замедление всасывания натрия и воды. При низком значении рН происходит инактивация ферментов поджелудочной железы (в частности, липазы) и преципитация желчных солей с нарушением формирования мицелл. В результате снижается всасывание жиров и моноглицеридов, возникает стеаторея, похудание. 
Схема 3. Тактика ведения больных с СЗЭ [2]

• Локализация опухоли установлена: оперативное лечение (во время операции и в послеоперационный период   проводят внутривенное введение Н2-блокаторов); повторное обследование на наличие гастриномы     (желудочная секреция, гастрин сыворотки) проводят через 1, 6 и 12 мес после операции,   затем каждые 1 – 2 года в течение 3 – 5 лет.    • Локализация опухоли не установлена: проведение поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы; повторное обследование (ЭГДС, желудочная секреция, гастрин сыворотки) проводится каждые 6 – 12 мес.    • Множественный эндокринный аденоматоз 1 типа: проведение поддерживающей терапии ингибиторами     протонной помпы; повторное обследование (ЭГДС, желудочная секреция, эндокринологическое обследование, включая исследование гормонов) проводится каждые 6 – 12 мес.    • Гастринома с метастазами: проведение поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы;     наблюдение онколога. Лечение обычно малоэффективно.

   Метастазы в регионарные лимфатические узлы развиваются у 1/3 больных СЗЭ. У 10 – 20% больных уже при первичном обращении обнаруживают метастазы гастриномы в печень, в дальнейшем происходит метастазирование в кости. Наличие метастазов в печень обычно определяет плохой прогноз для больного, однако еще Эллисон описал нескольких больных с метастазами в печень, которые прожили 15 – 20 лет после проведения тотальной гастрэктомии. У больных после успешной резекции опухоли или в случае, если опухоль во время операции найдена не была, 10-летняя выживаемость составляет 60 – 100%. При нерезектабельной опухоли 5-летняя выживаемость составляет 40%. Выживаемость больных с множественным эндокринным аденоматозом 1 типа обычно выше, чем у больных с изолированным СЗЭ. Это связывают с более яркой клинической симптоматикой, что приводит к более ранней постановке диагноза и началу антисекреторной терапии [5].

Диагностика

   СЗЭ следует подозревать у всех больных тяжелым эзофагитом (3 – 4 степень тяжести по Савари – Миллеру), особенно у тех, кто страдает труднорубцующимися язвами двенадцатиперстной кишки или с диареей неясного происхождения (схема 2). Маловероятно наличие СЗЭ при язвах желудка: такие язвы наблюдаются менее чем у 5% больных с гастриномами. 
   Большое значение для диагностики имеет аспирационное исследование желудочной секреции: у больных СЗЭ базальная продукция соляной кислоты за 1 ч (BAO) составляет 15 мэкв/ч и более. Иногда BAO превышает 100 мэкв/ч. После перенесенной операции по поводу язвы желудка или двенадцатиперстной кишки диагностическим является уровень BAO > 5 мэкв/ч. Значение BAO более 15 мэкв/ч встречается лишь у 10% пациентов, страдающих язвенной болезнью, в то время как при СЗЭ – у 70% больных. Другим характерным признаком является то, что при СЗЭ базальная продукция соляной кислоты составляет 60% и более от максимальной (MAO). Следует однако помнить, что как высокое кислотообразование, так и небольшой разрыв между базальной и максимальной продукцией соляной кислоты могут наблюдаться у больных язвенной болезнью и здоровых лиц.
   При СЗЭ повышен уровень гастрина сыворотки крови: у 70% больных он превышает 100 пг/мл при определении натощак радиоизотопным методом и может достигать 450'000 пг/мл. Тем не менее, повышение уровня сывороточного гастрина может наблюдаться при таких заболеваниях, как пернициозная анемия, хронический атрофический гастрит, феохромацетома, почечная недостаточность, после обширной резекции тонкой кишки. Иногда (менее чем в 1% случаев) при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки может наблюдаться гипергастринемия вследствие гиперфункции и/или гиперплазии G-клеток антрального отдела желудка. В этомслучае, при проведении биопсии обнаруживают повышение содержания гастрина в слизистой оболочке антрального отдела. Диагностическим значимым для СЗЭ считается уровень гастрина более 250 пг/мл, безусловным – более 1000 г/мл. 
   В тех случаях, когда наблюдается высокая желудочная секреция, но уровень гастрина сыворотки находится в пределах от 100 до 1000 пг/мл, диагноз гастриномы должен быть подтвержден с помощью провокационных тестов. Тесты проводят с секретином, кальцием или стандартным завтраком. При проведении пробы с секретином внутривенно струйно вводят Kabi-секретин в дозе 2 ед/кг/ч; уровень гастрина измеряют дважды до инъекции и после нее каждые 5 мин в течение 30 мин (другой вариант: на 2, 5, 10, 15 и 20-й минуте после инъекции). Пробу с кальцием проводят следующим образом 10% раствор глюконата кальция вводят внутривенно в течение 3 ч в дозе 5 мг Ca/кг/ч; гастрин определяют до введения кальция и через каждые 30 мин в течение 4 ч. Проба с кальцием более опасна для больного по сравнению с пробой с введением секретина, поэтому ее не рекомендуют проводить в качестве первичного теста. При проведении пробы со стандартным завтраком активность гастрина определяют натощак и каждые 15 мин в течение 1,5 ч после еды. 
   Для СЗЭ характерно резкое повышение содержание гастрина после введения раствора кальция, парадоксальное повышение после инъекции секретина, а после пробного завтрака не происходит повышения гастрина более чем на 50% (табл. 1). Наибольшее диагностическое значение имеет проба с секретином. Она положительна у 87% больных СЗЭ. Показанием для проведения пробы с кальцием является отрицательный результат секретиновой пробы (13% больных СЗЭ). К сожалению, проба с кальцием позволяет дополнительно выявить лишь 4% больных с гастриномами. Таким образом, у 9% пациентов с СЗЭ оказываются отрицательными обе провокационные пробы. 
   Для выбора правильной лечебной тактики принципиально важно определить, является ли гастринома изолированной или она существует в рамках множественного эндокринного аденоматоза 1 типа (см. схему 1). В последнем случае у большинства больных отягощен семейный анамнез, сначала возникает гиперпаратиреоидизм, а лишь затем – гастринома. Однако описаны пациенты, у которых признаки гиперпаратиреоидизма возникали через годы после появления развернутой клинической картины СЗЭ. Установлению диагноза поможет исследование спектра гормонов, рентгенография турецкого седла, компьютерная томография гипофиза.
   Не менее сложной задачей, чем лабораторный диагноз гастриномы, является установление ее локализации. Это связано с небольшими размерами гастрином. Опухоль размером менее 1 мм может быть злокачественной и давать метастазы в регионарные лимфатические узлы, печень [6]. Обычно бывает сложно обнаружить опухоль размерами менее 1 см. Алгоритм обследования больного для выявления локализации гастриномы включает в себя:
   • ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
   • компьютерную томографию брюшной полости;
   • ангиографию печени/поджелудочной железы.
   Помимо этого, проведение эндоскопического ультразвукового исследования, трансиллюминации во время диагностической лапаротомии и интраоперационного ультразвука позволяет обнаружить 80% опухолей размером от 1 см и более, располагающихся в треугольнике гастрином. Сканирование скелета дает возможность выявить метастазы в кости.

Лечение больных с СЗЭ

   При изолированных гастриномах установленной локализации проводят резекцию опухоли. Это оказывается возможным у 20% больных с изолированными гастриномами. Основными показаниями для хирургического лечения являются: установленная локализация опухоли, отсутствие множественного эндокринного аденоматоза 1 типа, метастазов. Однако, даже у таких больных после резекции опухоли ремиссия в течение 5 лет наблюдается менее чем в 30% случаев [7, 8]. Поэтому для большинства больных СЗЭ необходимо проведение симптоматического лечения: купирование симптомов заболевания и достижение рубцевания язв двенадцатиперстной и тощей кишки с помощью антисекреторной терапии. 
   У больных после проведения частичной резекции желудка или ваготомии наблюдают более тяжелое течение СЗЭ. По выражению Золлингера, худшая операция при СЗЭ – частичная резекция желудка. После таких операций необходимо проведение еще более активной антисекреторной терапии.
   Мощная непрерывная антисекреторная терапия под постоянным контролем с помощью эндоскопии и исследования желудочной секреции является основным компонентом консервативного лечения больных СЗЭ. Для этого используют две группы препаратов: блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. До появления этих средств единственной возможностью подавления желудочной секреции было проведение тотальной гастрэктомии [4, 9]. 
   Блокаторы Н2-рецепторов следует назначать в дозе в 2 – 5 раз более высокой, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [1, 10]. В частности, ранитидин применяют в дозе 1,5 – 9 г/сут. Препараты необходимо принимать более часто: каждые 4 – 6 ч [13]. Согласно рекомендациям Национального института здоровья (США) задачей терапии Н2-блокаторами является снижение BAO до уровня менее 10 мэкв/ч. К сожалению, с помощью Н2-блокаторов, даже в высокой дозе бывает сложно достичь этого показателя (который может быть недостаточен для рубцевания язв и стихания эзофагита). Кроме того, в большинстве случаев необходимо ежегодное увеличение дозы [11, 12]. Поэтому в настоящее время блокаторы Н2-рецепторов применяют лишь для внутривенного введения во время хирургических вмешательств, в послеоперационном периоде и при невозможности приема пероральных препаратов [2].
   Ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), которые блокируют конечный этап секреции соляной кислоты, оказывают более мощное и продолжительное антисекреторное действие по сравнению с Н2-блокаторами. С помощью этих препаратов можно легко снизить BAO до уровня 10 мэкв/ч, а обычно удается достичь уровня не более 2 мэкв/ч. Применение ингибиторов протонной помпы не требует повышения суточной дозы с течением времени, более того нередко доза может быть несколько снижена [13].
   Омепразол и лансопразол обладают примерно одинаковой эффективностью [14]. Лансопразол, однако, имеет большее число участков связывания в париетальной клетке, что объясняет его несколько более высокую активность в экспериментальных условиях [15, 16]. Клинические исследования с помощью 24-часовой рН-метрии показали, что омепразол (в дозе 20 – 160 мг/сут) и лансопразол (в дозе 30 - 165 мг/сут) у больных СЗЭ имеют сходный профиль рН и средний уровень рН в течение суток (соответственно 1,8 – 6,4 ед. и 2,1 – 6,4 ед.) [17, 18]. Несмотря на имеющиеся публикации о том, что суточную дозу ингибиторов протонной помпы можно назначать в один прием, разделение ее на два приема повышает эффективность терапии [2]. 
   Больные СЗЭ требуют тщательного подбора и контроля терапии. Задачей терапии у неоперированных пациентов с неосложненным СЗЭ является снижение BAO ниже 5 мэкв/ч. Больным с эзофагитом или после хирургического вмешательства на желудке (за исключением тотальной гастрэктомии) необходимо более выраженное подавление желудочного кислотообразования (до BAO менее 1 мэкв/ч) [2, 4, 19, 12, 18]. Начальная доза составляет 60 мг/сут омепразола или лансопразола [19]. Затем проводят "титрование" препаратом: суточную дозу каждые 1 – 2 нед повышают на 20 – 30 мг под контролем исследования желудочной секреции вплоть до достижения требуемого уровня BAO. Исследование желудочной секреции проводят примерно за 1 ч до приема очередной дозы препарата. Для оценки адекватной частоты приема желательно выполнение 24-часовой рН-метрии [21]. В дальнейшем контрольное обследование, включая ЭГДС и желудочное зондирование, проводят через 3 мес. Отсутствие рецидива язв в течение этого срока может свидетельствовать о потенциально резектабельной опухоли. Динамическое наблюдение больных (клиническое исследование, эндоскопическая гатсродуоденоскопия, желудочное зондирование) проводят 2 – 4 раза в течение первого года, далее – 2 раза в год. В случае, если BAO равна нулю и MAO ниже 5 мэкв/ч, возможно осторожное снижение дозы, однако если MAO равна или более 5 мэкв/ч, дозу препарата необходимо оставить прежней [2]. 
   Невозможность соблюдения назначенной схемы терапии или регулярного контрольного обследования является показанием для тотальной гастрэктомии. Больные СЗЭ обычно хорошо переносят такую операцию, однако в дальнейшем им необходимо внутримышечное введение витамина B12, железа, кальция [21].
   Даже при тщательном клиническом наблюдении течение СЗЭ непредсказуемо и с трудом поддается контролю с помощью антисекреторных препаратов. Известны случаи перфорации язв и кровотечений после проведения тотальной гастрэктомии, у больных с продукцией кислоты менее 1 мэкв/ч [2]. Такие ситуации может предотвратить систематическое проведение эндоскопии.
   При гастриноме с метастазами кроме проведения антисекреторной терапии или тотальной гастрэктомии назначение стрептозоцина и 5-фторурацила позволяет сократить размеры опухоли, снизить уровень сывороточного гастрина [21].
   Наличие множественного эндокринного аденоматоза 1 типа требует в первую очередь удаления паращитовидных желез. У части больных после этой операции происходит нормализация уровня гастрина и желудочной секреции [2, 10, 21].
   Таким образом, у большинства больных СЗЭ хирургическое лечение не может быть выполнено. Этим пациентам необходимо проведение постоянной терапии ингибиторами протонной помпы под контролем эндоскопии и исследования желудочной секреции.

5. Болезнь Уиппла

В 1907 г. американский патолог Джордж Х. Уиппл (George Hoit Whipple; рис. 1), работавший в госпитале Дж. Гопкинса, опубликовал секционное наблюдение ранее неизвестного заболевания у 36-летнего мужчины. В течение 5 лет больной, врач по профессии, страдал лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующей потерей веса. При вскрытии обнаружено выраженное увеличение мезентериальных лимфатических узлов в сочетании с полисерозитом. При гистологическом исследовании кишечника и лимфатических узлов выявлены множественные отложения липидов и большое число макрофагов, содержащих аргирофильные палочкообразные структуры. В качестве наиболее вероятной причины болезни Уиппл указал на нарушение метаболизма липидов и предложил назвать заболевание интестинальной липодистрофией. В то же время он не исключал и инфекционную этиологию заболевания [1]. Следует отметить, что впоследствии Уиппл опубликовал 270 работ, но больше к данному заболеванию не обращался. В 1934 г. он стал первым в США лауреатом Нобелевской премии в области медицины за разработку проблем лечения и профилактики пернициозной анемии. Несмотря на это, до сих пор его имя тесно ассоциируется с описанным им заболеванием – болезнью Уиппла (БУ). 

Этиология и патогенез 

В оригинальном описании случая болезни Уиппл указывал на сходство палочковидных микробов, найденных им в собственной пластинке двенадцатиперстной кишки, с бледной спирохетой. В то время инфекционная этиология болезни упорно оспаривалась оппонентами по причине ее несоответствия постулатам Коха. Однако начиная с середины ХХ в. постепенно накапливались факты, свидетельствующие в пользу бактериальной этиологии заболевания. В 1949 г. было установлено, что в биоптатах лимфатических узлов и тонкой кишки содержатся PAS (periodic acid-Schiff) -позитивные макрофаги с включениями, похожими на продукты распада бактерий [2]. Спустя 3 года был опубликован первый случай успешного применения антибиотиков у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и патоморфологических признаков. В начале 1960-х годов описаны палочкообразные тельца, выявленные в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии [3]. Только в работах двух последних десятилетий [4–6] с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whipplei – TW (от греческого trophe – питание, eryma – барьер). По филогенетическим данным TW принадлежит к актиномицетам, имеет размер 0,2 х 2,0 мкм, трехслойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Предполагается, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя. TW относится к убиквитарным (повсеместно распространенным) бактериям-комменсалам. Частота ее выделения из фекалий здоровых носителей составляет 1,5–7%, среди персонала городских очистных сооружений – 12–25% [7–9]. В популяционном исследовании, проведенном в Сенегале, этот показатель равнялся 31,2% [10]. По данным серологического мониторинга, выполненного во Франции, IgG-антитела к TW методом вестерн-блот были выявлены в 52% случаев среди взрослых здоровых лиц и в 25% – среди детей до 4 лет [11]. Полагают, что первичное инфицирование осуществляется фекально-оральным путем в раннем детстве и протекает асимптомно или в виде быстро купирующегося гастроэнтерита. В дальнейшем в абсолютном большинстве случаев при отсутствии расстройств иммунитета происходит элиминация TW из макроорганизма. Однако у некоторых лиц с определенным иммунологическим дефектом после длительного периода (иногда несколько десятилетий) TW-персистенции наступает генерализация процесса с развитием классической симптоматики БУ [12]. В патогенезе заболевания наряду с генерализацией инфекции большое значение придается иммунологическим нарушениям. В пользу этого свидетельствуют наблюдаемое у таких больных снижение Т-клеточного соотношения СD4/CD8 и экспрессии CD11, уменьшение продукции ИЛ12 и γ-интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Гипотетический иммунологический дефект выражен достаточно слабо и весьма специфичен по отношению к TW, поскольку у пациентов с БУ частота возникновения других инфекций не превышает таковую в популяции. Показано, что TW накапливаются и размножаются в макрофагах. Подобная репликация индуцирует апоптоз клеток макроорганизма, что ведет к диссеминации бактерий. Кроме того, процессу репликации способствует повышение содержания ИЛ16, который вырабатывается макрофагами в ответ на инфекцию и подавляет лизис возбудителя в фагосомах. Установлена прямая корреляция сывороточного содержания ИЛ16 с активностью болезни. Блокирование указанного цитокина способствует бактериальному клиренсу [13]. Таким образом, макрофаги, несмотря на сохранную функцию фагоцитоза, теряют способность к лизису TW. Более того, они не отвечают на присутствие микробных антигенов выработкой специфических антител, либо данный ответ выражен очень слабо [7]. Возможно, этот феномен обусловлен гликолизацией антигенных структур возбудителя [14]. В последние годы появились данные, свидетельствующие о важной роли иммуносупрессии в патогенезе БУ. В частности, описаны случаи развития БУ (включая эндокардит) у пациентов, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) по поводу спондилоартропатий и атипично протекавшего ревматоидного артрита (РА) [15–19]. 

Эпидемиология

 БУ относится к редким заболеваниям и встречается с частотой 0,5–1 случай на 1 млн населения. Поражаются преимущественно мужчины (86%) [13]. Наиболее часто БУ выявляется у представителей европеоидной расы – жителей Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%). Единичные случаи болезни описаны у испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Преобладают жители сельской местности, чаще – фермеры. Мужчины поражаются в 8 раз чаще женщин, средний возраст к началу заболевания составляет 40,3 года. Имеются сообщения о семейных случаях БУ [11]. На возможную генетическую компоненту в развитии заболевания указывает повышенная частота обнаружения HLAB27 (26–40%) у этих пациентов, однако в Италии и Аргентине подобная закономерность не подтвердилась [20]. Клиническая картина БУ является мультисистемным заболеванием, поэтому его клиническая симптоматика чрезвычайно вариабельна. Заболевание начинается постепенно и в большинстве случаев имет хроническое течение со склонностью к рецидивам. Наиболее ранним и очень часто (75%) единственным признаком БУ является суставной синдром, который может предшествовать развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6,7 года. Имеется сообщение о наблюдении, в котором интервал между поражением суставов и развитием желудочно-кишечных проявлений составил 36 лет [21]. Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом как «приступообразный артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 ч. Они рецидивировали вновь и вновь до 3–4 раз в неделю, в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 ч, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже – только болезненными» [1]. Действительно, у большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже – моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы (рис. 2). В большинстве случаев артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS-позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая остеоартропатия. В 40% случаев встречаются спондилоартропатии, которые, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Одно- или двусторонний сакроилеит обнаруживают у 14% больных. Имеются описания анкилозирования крестцово-подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и иных миопатий. Классическими признаками заболевания являются желудочно-кишечные расстройства. В типичных случаях отмечается диарея (чаще – стеаторея), сопровождающаяся приступообразной болью в животе, синдром нарушенного всасывания и прогрессирующая потеря массы тела. Как следствие развивается полигиповитаминоз и разнообразные нарушения водно-электролитного обмена. Примерно у половины больных в развернутой стадии заболевания наблюдаются лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечаются сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно на открытых участках тела (но не на слизистых!), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, алопеция, отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении).

В 30–40% случаев поражаются органы дыхания (плевральный выпот, пневмонит, гранулематозная медиастинальная лимфаденопатия). Клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются в 30–55% случаев. Возможно поражение любой из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. По данным ретроспективного исследования, выполненного в трех крупных клиниках Германии, TW как причина эндокардита по частоте (6,3%) занимала 4-е место после наиболее широко распространенных возбудителей этой болезни – стрептококков, стафилококков и энтерококков (36,5, 36,5 и 11,8% соответственно) [23]. TW-эндокардит по сравнению с таковым, вызванным другими возбудителями, имеет ряд особенностей: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца (69%), нормальная температура тела (75%), отрицательная гемокультура (100%), позитивные ЭхоКГ-данные (отмечаются только в 75% случаев) [24, 25]. Описано более 20 случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики [25–28]. Нередко развиваются гипотензия и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность. Поражение ЦНС встречается в 10–50% случаев. Неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые симптомы – деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония, которые встречаются у 25–50% больных БУ с патологией ЦНС. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhythmia) или лицевых мышц (oculofacioskeletal myorhythmia) наблюдается у 20% больных с вовлечением ЦНС и, несмотря на относительную редкость, рассматривается как патогномоничное для БУ [29]. Имеется ряд сообщений об изолированном поражении ЦНС без какихлибо экстракраниальных или системных проявлений БУ. В подобных случаях с целью получения образца для последующей ПЦР и соответственно верификации диагноза и выработки тактики лечения приходится прибегать к стереотаксической биопсии головного мозга [30]. Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречаются диффузный хориоретинит, глаукома, кератит. В 10–15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология мочевыделительной и эндокринной систем встречается крайне редко. Принимая во внимание возможность изолированного поражения органов или систем (артрит, эндокардит, патология ЦНС и т.д.) без «классических» проявлений БУ, некоторые авторы предлагают рассматривать указанные клинические ситуации как отдельные формы хронической TW-инфекции [31]. Диагностика В связи с полиморфизмом клинических проявлений диагноз БУ часто вызывает существенные затруднения. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений [32]. Существуют клинические ситуации, в которых показано дополнительное обследование для верификации (или исключения) диагноза БУ [13]. К ним относятся: 

• рецидивирующий артрит неясного генеза; 
• хронический полиартрит, серонегативный по ревматоидному фактору, без поражения мелких суставов; 
• хроническая диарея; 
• длительная лихорадка неясного генеза; 
• неврологическая симптоматика неясного генеза; 
• увеит; 
• эндокардит с отрицательной гемокультурой; 
• выявление неказеозных эпителиоидных и гигантоклеточных гранулем в биоптатах лимфатических узлов; 
• развитие внесуставных проявлений (желудочно-кишечные, кардиальные, неврологические симптомы или лихорадка) у больного полиартритом при лечении биологическими агентами.

Специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышены СОЭ, а также число лейкоцитов и тромбоцитов, СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.

Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки. При эндоскопии выявляют отек, гиперемию и резкое утолщение складок кишки вследствие лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой оболочки из-за многочисленных желтовато-белых бляшек. При световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной кишки нелеченых больных БУ, выявляют булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки обнаруживают многочисленные пенистые макрофаги, содержащие крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. Эти PAS-позитивные макрофаги могут также присутствовать в периферических или брыжеечных лимфатических узлах, печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке. Считают, что PAS-позитивное вещество – это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место и при других инфекциях, вызванных комплексом M. avium – intracellulare (у ВИЧ-инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе. В то же время PAS-реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально-диагностическое значение, в частности при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и приобретенными лимфангиэктазиями. Ценным диагностическим подспорьем может служить электронная микроскопия, которая позволяет выявить в пораженных тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве. Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из нижней части двенадцатиперстной кишки) и предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно необходимой представляется ПЦР-диагностика. Использование праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S- и 23S-РНК), и дальнейшее определение полной нуклеотидной последовательности (секвенирование) амплифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицировать TW. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, лимфатических узлов, сердечных клапанов (удаленных во время кардиохирургической операции), а также пунктаты синовиальной жидкости или ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует определенная вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и данных дополнительных исследований. Весьма перспективным представляется использование в диагностике БУ метода флюоресцентной гибридизации in situ, позволяющего дифференцировать активную инфекцию от TW-носительства. Однако в настоящее время выполнение данного исследования доступно только в высокоспециализированных лабораториях [12]. Дифференциальный диагноз БУ проводят с заболеваниями, имеющими сходную клиническую симптоматику, к которым относятся: 

• палиндромный ревматизм; 
• РА; 
• болезнь Стилла у взрослых; 
• серонегативные спондилоартриты; 
• аддисонова болезнь; 
• болезнь Крона; 
• амилоидоз; 
• первичная и вторичная лимфангиэктазия; 
• туберкулез кишечника; 
• целиакия – спру; 
• саркоидоз; 
• злокачественная неходжкинская лимфома; 
• ВИЧ-инфекция; 
• инфекция, вызванная комплексом M. avium-intracellulare; 
• лихорадка неясного генеза.

Необходимо заметить, что БУ обязательно должна быть включена в алгоритм диагностического поиска при лихорадке неясного генеза.

Лечение

 В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% случаев. Начиная с 1952 г., когда было сообщено об успешном применении антимикробного препарата (хлорамфеникол) для лечения БУ, до сегодняшнего дня продолжаются поиски оптимальных схем антибактериальной терапии. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также проблемы, связанные с культурированием TW, являются труднопреодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических исследований. Поэтому приведенные здесь существующие схемы антимикробной терапии разработаны на эмпирической основе.. До 1980-х годов весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина, назначавшаяся на срок 2 нед, с последующим длительным приемом тетрациклина. В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов, принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению котримоксазола – комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола. Препарат, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных мозговых оболочках. По сводным данным, представляющим собой результаты 4 небольших исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была отмечена среди больных, леченных котримоксазолом. В группах пациентов, получавших пенициллин со стрептомицином или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2 % соответственно [33–35]. По мнению большинства авторов, лечение следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, характеризующихся хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость, с последующим длительным (1–2 года) поддерживающим лечением котримоксазолом. Однако в работах последних лет отмечается нарастание резистентности TW к котримоксазолу. В связи с этим в качестве альтернативы рекомендуется комбинация доксициклина с гидроксихлорохином. Показано, что добавление последнего повышает активность доксициклина in vitro путем увеличения pH в фаголизосомах макрофагов [36]. При наличии неврологической симптоматики к указанной схеме целесообразно добавить сульфадиазин в высоких дозах. Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1-й недели лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1 мес. В эти же сроки наблюдается явное улучшение общего самочувствия, прибавка массы тела. Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее. Вспомогательное значение имеет применение глюкокортикоидов (преднизолон 30–40 мг/сут с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены). При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно-электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов и т. д.) Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют посредством повторных морфологических исследований биоптатов тонкой кишки либо с помощью ПЦР-методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение γ-интерферона. Следует отметить, что на фоне проводимой (и первоначально эффективной) антибактериальной терапии в 10% случаев наблюдается синдром иммунной реконституции. Он более характерен для больных, у которых в качестве первоначальных диагнозов фигурировали анкилозирующий спондилит или РА, в связи с чем этим пациентам назначали активное иммуносупрессивное лечение, в том числе глюкокортикоиды, цитостатики и ингибиторы ФНОα. Основные проявления данного синдрома включают лихорадку, артрит, плеврит, нодозную эритему, воспалительную орбитопатию, перфорацию кишечника и гипоталамический синдром. В подобных ситуациях после исключения других системных инфекций рекомендуют назначение преднизолона в суточной дозе 1,5 мг/кг массы тела [37]. Прогноз БУ в большинстве случаев благоприятный. При рецидивах (8–35%) терапия аналогична вышеуказанной. Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложнения, возникающие во время рецидивов как следствие первично нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии. Вероятность развития рецидивов существует даже при верифицированной эрадикации возбудителя, достигнутой в результате адекватной терапии первого эпизода болезни, что свидетельствует о стойко высокой восприимчивости этих пациентов к системной TW-инфекции. Данное обстоятельство поднимает вопросы пожизненной профилактики БУ с применением доксициклина [38]. Таким образом, БУ представляет собой мультисистемное заболевание с верифицированным инфекционным этиологическим агентом. Учитывая широкий спектр клинических проявлений, можно утверждать, что БУ может встретиться в практике врача любой специальности, в том числе ревматолога. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование диагностических подходов и разработку тактики лечения этого коварного заболевания.

 

6. Тропическая спру

Тропическая спру является синдромом, который характеризуется развитием острой или хронической диареи, потерей веса и аномалиями в всасывании питательных веществ. Этот синдром чаще всего происходит у жителей или туристов в тропиках и субтропиках. Первое описание тропической спру происходит с 1759 году, когда Уильям Хиллари проводил свои наблюдения за хронической диареей у некоторых лиц в Барбадосе. Впоследствии, тропическая спру была описана в тропическом климате во всем мире. Позже, это определение было расширено и оно уже в себя включало аномальные мальабсорбции по крайней мере двух различных веществ, но только тогда, когда другие причины были исключены.

Точные причинные факторы развития тропической спру неизвестны, но как полагают, основными инициирующими факторами являются кишечные микробные инфекции. Эти инфекции могут привести к развитию травм у энтероцитов, к застоям в кишечнике и возможно к дисбактериозу. Разрушение ворсинок может привести к расстройствам всасывания питательных веществ, в той или иной степени. К тем веществам, в отношении которых чаще всего нарушается всасывание, включают фолиевые кислоты, витамин B-12. Недостаток железа также является наиболее распространенным признаком тропической спру.

Причины

Проживание или путешествие по эндемичным тропическим регионам

Патофизиология

Точная роль микробных агентов в инициировании и распространении заболевания еще плохо изучены. Однако сегодня есть одна теория, которая состоит в том, что острая кишечная инфекция может привести к травме слизистой оболочки тонкой и подвздошной кишки. Затем, кишечный бактериальный рост и увеличение плазмы приводит к выбросу энтероглюкагона и к последующему замедлению моторики кишечника. Центральное место в этом процессе также играет дефицит фолиевой кислоты, который, вероятно, способствует дальнейшему развитию повреждений слизистой оболочки.

Уровни гормона энтероглюкагона и мотилина всегда повышены у пациентов с тропической спру. Травмы энтероцитов также могут вызвать повышение уровней. Сегодня точно известно, что энтероглюкагон вызывает кишечный застой, но роль повышенных уровней мотилина еще не ясна.

Верхняя часть тонкой кишки страдает больше всего. Однако, поскольку тропическая спру является прогрессирующим заболеванием, то у пациента вскоре могут начать развиваться проблемы в смежных структурах, в таких как дистальная часть тонкого кишечника до подвздошной кишки. Что касается других структур, выходящих за рамки тонкого кишечника, то эти патологические изменения также могут проявляться в желудке и в толстой кишке, но это происходит редко. Колиформные бактерии, такие как Klebsiella и некоторые виды Enterobacter чаще всего изолируются у пациентов с тропической спру.

Симптомы и проявления

Тропическая спру проявляется некоторым спектром клинических признаков и симптомов. Эти признаки могут начать уже развиваться как у жителей так и у путешественников по тропическим регионам. В некоторых случаях эти признаки могут оставаться молчаливыми даже более 10 лет после того, как пациент покинет тот регион. Сегодня еще не существует ни единого окончательного маркера тропической спру. Пациенты могут испытывать следующие симптомы и проявления:

· Понос (острый или хронический).

· Потеря веса.

· Нарушение всасывания - может произойти дефицит некоторых соединений и элементов. Дефицит железа, фолиевой кислоты и витамина В12 – это наиболее распространенные дефицит, признаки могут включать бледность или глоссит. Витамин А — гиперкератоз. Витамин D и кальций – может вызвать боль в животе, боль в костях, слабость, покалывание. Витамин К – риск длительных кровотечений.

· Стеатореи.

· Боль в животе – может быть мягкой и обычно не преобладает в клинической картине.

· Отек лодыжек (гипоальбуминемия).

· Усталость.

· Лихорадка.

Физический осмотр

На осмотре, специалисты могут выявить следующие аспекты:

· Потеря в весе

· Обезвоживание

· Бледность

· Изменения слизистой оболочки полости рта (глоссит, стоматит)

· Отек

Хотя тропическая спру может проявляться только в виде острой диареи, акцентирование на подозрение болезни будет направленно только на тех пациентов, которые будут иметь хронические симптомы.

 Диагностика

Лабораторные исследования

Клинические проявления, в том числе диарея, нарушение всасывания питательных веществ и анемия, влияют на степень ценности диагностических тестов. Наличие стеатореи, нарушение всасывания двух веществ слизистой оболочкой (например, жира, D-ксилозы) и атрофия ворсинок являются адекватными показателями для постановки правильного диагноза. Ответ на лечение, по мнению некоторых исследователей, является убедительным доказательством того, что диагноз был поставлен правильно.

· Полный подсчет клеток крови: результаты этого теста могут указать на наличие мегалобластной анемии, связанной с уменьшением уровней B-12 и фолиевой кислоты у целых 60% пациентов.

· Биохимия: анализы уровней калия, кальция, магния, фосфата, альбумина, холестерина и железа.

· Тест на поглощение D-ксилозы. Для проведения этого исследования, пациент перорально должен принять 25 г D-ксилозы.

Другие методы и тесты

Другим возможным инструментом для определения состояния кишечника может быть определение неинвазивного маркера. В небольшом австралийском исследовании, исследователи обратили внимание на то, что, с помощью C-сахарозы (дыхательный тест) можно выяснить текущее состояние ворсинок в слизистой тонкого кишечника.

Процедуры

Биопсия тонкой кишки. При анализе тканей, клиницист может обнаружить мягкую атрофию ворсинок, наличие одноядерных клеточных инфильтратов, увеличенные эпителиальные клетки с большими ядрами из-за дефицита фолиевой кислоты и / или витамина B-12.

Лечение

Симптомы требуют срочной оценки врача. Дефицит питательных веществ, жидкостей, а также электролитов должны быть исправлены в минимальные сроки. Госпитализация указывается только в сложных случаях. Без лечения, тропическая спру может взять курс на рецидивирующее течение и в этом случае она может привести к развитию тяжелой недостаточности питательных веществ.

Полезные терапевтические вмешательства могут включать применение антибиотиков (тетрациклин наиболее часто используемый антибиотик, его необходимо применять на длительной основе – например, 6-12 месяцев. Тетрациклин не используется у детей, у которых еще отсутствуют постоянные зубы) и замену питательных веществ (например, фолиевая кислота, витамин B-12, железо), инфузия жидкостей, а иногда и крови. Тем не менее, несмотря на хорошие успехи в лечении, в некоторых регионах антибактериальная терапия от тропической спру не является полезной, особенно это касается пациентов проживающих на юге Индии.

· Как правило, лучшей комбинацией в лечении болезни является комбинация антибиотиков и фолиевой кислоты. Данная комбинация должны применяться в течение 3-6 месяцев. Пациентам с симптомами, сохраняющимися более 6 месяцев, эту комбинацию необходимо применять год.

· Витамин В12 — необходимо принимать на ежедневной основе в течение 5 – 10 дней, а затем один раз в месяц. Поглощение витамина В12 может восстановиться рано, в таком случае дефицит может быть связан с действием бактерий, а не с мальабсорбцией.

· Добавки железа также могу потребоваться, но добавки железа и тетрациклин не следует принимать вместе, так как тетрациклин хелатирует железо и оно не будет поглощаться.

· Ну а вообще, продолжительность лечения будет зависеть от продолжительности симптомов.

Осложнения

· Анемия

· Недоедание

· Дефицит витамина

Прогноз

Прогноз для пациентов, как правило, хороший.

7. Синдром короткой кишки

Несмотря на то, что пациенты с синдромом короткой кишки (СКК) редко встречаются в практике клинициста, они представляют собой особую категорию больных, нуждающихся не только в коррекции водно-электролитного баланса и назначении энтерального или парентерального питания, но и в учете сложной и длительной цепи событий, развивающихся после резекции тонкой кишки . Эти патофизиологические последствия, возникающие после хирургического вмешательства, определяются двумя основными факторами: во-первых, локализацией и объемом резекции, а во-вторых, способностью к адаптации оставшегося фрагмента кишки. Так, сохранение примерно 70 см тонкой кишки (из расчета 1 см на килограмм массы тела) в совокупности с фрагментом толстой кишки достаточно для предотвращения развития СКК. Эти данные указывают на высокую способность тонкой кишки к адаптации и возможность обеспечения потребностей организма в воде, электролитах и питательных веществах даже при сохранении лишь 40% ее длины. Степень развития адаптации зависит как от состояния слизистой оболочки самой кишки, так и от состояния других органов, участвующих в процессе пищеварения.

Определение

СКК представляет собой комплекс симптомов, обусловленных мальабсорбцией вследствие укорочения кишечника и/или уменьшения скорости и величины абсорбции.

Об СКК у взрослых пациентов следует говорить при сохранении менее 200 см тонкой кишки. Необходимо отметить, что наиболее высокий риск развития осложнений, в частности синдрома кишечной недостаточности, наблюдается у больных с длиной тонкой кишки менее 115 см при отсутствии толстой кишки и у пациентов с длиной тонкой кишки менее 60 см при сохраненной толстой кишке. Такая категоркатегория больных, как правило, нуждается в специализированной нутритивной поддержке.

Эпидемиология и этиология

Точную частоту и распространенность СКК, ввиду отсутствия регистра больных и эпидемиологических исследований с участием таких пациентов, оценить невозможно. По данным различных авторов, распространенность СКК среди больных, получающих парентеральное питание, не превышает 3–4 случаев на 1 миллион, а частота — 2–3 случаев на 1 миллион. Тем не менее, приведенные цифры, по-видимому, не отражают истинную картину по рассматриваемым показателям, поскольку не всем больным с СКК требуется назначение парентерального питания.

СКК развивается приблизительно у 15% взрослых пациентов, которым была выполнена операция резекции тонкой кишки; при этом в ¾ таких случаев имела место массивная резекция тонкой кишки, а в ¼ наблюдений — множественные резекции.

Примерно 70% больных с СКК выписываются из больниц, аналогичный показатель отмечается и по годичной выживаемости.

В качестве основной причины развития СКК следует назвать операции резекции тонкой кишки по поводу различных заболеваний. В настоящее время к наиболее частым причинам возникновения СКК у взрослых пациентов относят резекции по поводу осложнений предшествующих оперативных вмешательств на органах брюшной полости. Среди таких осложнений необходимо указать прежде всего кишечную непроходимость, а также инфаркты тонкой кишки вследствие повреждения сосудов или артериальной гипотензии. Другими возможными причинами возникновения СКК являются мезентериальная ишемия, болезнь Крона, десмоидные и злокачественные новообразования, лучевой энтерит, травматические повреждения.

Механизмы и сроки адаптации

Процесс адаптации тонкой кишки подразумевает изменение ее структуры, функции и двигательной активности, который реализуется в течение первых 6 месяцев — 3 лет после оперативного вмешательства. P.B. Jeppesen и P.B. Mortensen описали процесс адаптации тонкой кишки после резекции и влияние на него медикаментозной терапии . Медленное восстановление кишечной функции, именуемое спонтанной адаптацией, начинается в течение первых 24 часов после хирургического вмешательства и достигает плато через определенный промежуток времени. Лекарственная терапия, влияющая на адаптацию тонкой кишки, позволяет: 1) достичь более высокого плато функциональной активности последней («гиперадаптация»); 2) уменьшить пери- од времени, необходимый для достижения плато («ускоренная адаптация») или 3) повлиять на оба этих процесса («ускоренная гиперадаптация»).

Условно адаптацию тонкой кишки после резекции можно разделить на два вида — структурную и функциональную. Структурная адаптация затрагивает все слои стенки кишки и подразумевает пролиферацию клеток в составе крипт, увеличение высоты ворсинок, соотношения длины крипт к длине ворсинок, площади всасывающей поверхности и массы слизистой оболочки, а также увеличение диаметра просвета и утолщение стенок кишки. В течение нескольких часов после резекции увеличивается синтез ДНК, белков, а также пролиферация клеток в составе крипт. Происходит возрастание общего количества клеток, доли пролиферирующих клеток и количества стволовых клеток в составе крипт. Кроме того, результаты экспериментальных исследований показывают, что во время адаптации тонкой кишки наблюдается угнетение процессов гибели клеток. Так, у животных моделей отмечено снижение экспрессии антиаптозных генов, что предполагает уменьшение потери клеток слизистой тонкой кишки вследствие апоптоза, а следовательно, удлинение времени жизни клеток и усиление процессов адаптации.

Толщина и длина мышечного слоя тонкой кишки также увеличиваются после резекции. Это происходит главным образом вследствие гиперплазии, а не гипертрофии мышечных клето. Однако адаптация, затрагивающая мышечный слой, развивается в более поздние сроки и только после массивных резекций.

Основная цель функциональной адаптации заключается в увеличении скорости и объема абсорбции и может быть достигнута посредством структурных изменений со стороны слизистой тонкой кишки, замедления опорожнения желудка и увеличения времени транзита кишечного содержимого, повышения скорости транспорта питательных веществ через клетки слизистой оболочки, а также изменения состава секрета поджелудочной железы, желчи и уменьшения количества желудочного сока.

В целом результатами перечисленных выше изменений являются прекращение диареи, усиление процессов всасывания питательных веществ и улучшение трофологического статуса.

Несмотря на значительный прогресс в изучении механизмов кишечной адаптации, изменения в структуре и функции тонкой кишки, происходящие после резекции, полностью не ясны. Известно, что степень структурной адаптации зависит, в частности, от объема и локализации резекции. Так, адаптация в большей степени выражена при массивных резекциях и способность к адаптации подвздошной кишки выше, чем тощей.

Степень адаптации определяется также длиной удаленного фрагмента тонкой кишки и рационом питания пациента. Помимо этого оказывают влияние регуляторные белки, цитокины, факторы роста, гормоны, процессы кровообращения и иннервации.

Клинические проявления

Среди проявлений СКК выделяют диарею, нарушение водно-электролитного баланса, мальабсорбцию жиров и витаминов, а также прогрессирующую трофологическую недостаточность, которая характеризуется дефицитом макро- и микронутриентов [23]. Диарея и стеаторрея представляют собой основные симптомы СКК и возникают в том случае, если объем жидкости и пищи превышает способности тонкой кишки к всасыванию питательных веществ и воды. В основе развития этих клинических проявлений при СКК могут лежать следующие факторы: изменения моторики, увеличение секреции желудочного сока, осмотическое действие жирных кислот, солей желчных кислот и углеводов, синдром избыточного бактериального роста и/или непереносимость лактозы. Количество и интенсивность симптомов значительно различаются среди пациентов.

Факторы, влияющие на адаптацию тонкой кишки и прогноз пациентов с СКК

К факторам, определяющим тяжесть СКК и прогноз пациентов, относят локализацию и объем резекции (т. е., длину оставшегося фрагмента тонкой кишки), состояние последней и других органов брюшной полости, участвующих в процессе пищеварения, а также способность к адаптации оставшегося фрагмента кишки. Кроме того, на характер течения СКК влияют возраст и индекс массы тела больного, основное заболевание, по поводу которого проводилось оперативное вмешательство.

Одним из главных факторов, определяющих прогноз пациентов, в частности потребность в дополнительной нутритивной поддержке, являются локализация и объем резекции. Существуют три категории больных с СКК: 1) перенесшие резекцию тощей и подвздошной кишки, а также колэктомию с наложением еюностомы (1-й тип);

2) перенесшие резекцию тощей и подвздошной кишки с наложением тощекишечно-толстокишечного анастомоза (2-й тип) и 3) перенесшие резекцию тощей кишки с наложением еюноилеоанастомоза (3-й тип) [13]. Установлено, что формирование еюноилеоанастомоза (3-й тип) и тощекишечно-толстокишечного анастомоза (2-й тип) равносильно увеличению длины тонкой кишки на 60 см и 30 см, соответственно по сравнению с наложением еюностомы. Следует отметить, что пациенты с еюноилеоанастомозом имеют наиболее благоприятный прогноз.

Другим прогностически значимым фактором является основное заболевание, по поводу которого выполнена резекция тонкой кишки. Например, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как болезнь Крона или лучевой энтерит, имеют место воспалительные изменения слизистой с нарушением ее функции, а после выполнения резекции возможны рецидивы заболевания. У лиц со злокачественными новообразованиями или травмой, как правило, в патологический процесс вовлекаются другие органы брюшной полости, что также влияет на прогноз и адаптивные возможности тонкой кишки.

Кроме того, на показатели длительной выживаемости и потребность в дополнительной нутритивной поддержке влияют возраст пациентов, наличие сопутствующих заболеваний, индекс массы тела. Так, хорошо известно, что у младенцев и детей способность тонкой кишки к росту и восстановлению превосходит аналогичные показатели у взрослых, особенно у пожилых больных. Поэтому пациенты старших возрастных групп при про- чих равных условиях имеют наименее благоприятный прогноз . Интересным представляется тот факт, что по данным проведенных в последнее время исследований к факторам благоприятного прогноза относят избыточную массу тела.

Профилактика СКК

Профилактика СКК возможна и, принимая во внимание высокие показатели инвалидизации и смертности таких пациентов, является необходимой мерой во время проведения операции по резекции тонкой кишки. Мероприятия, направленные на профилактику возникновения СКК, могут быть выполнены на двух различных этапах: предоперационный период и собственно хирургическое вмешательство.

Возможность профилактических мер на предоперационном этапе определяется главным образом основным заболеванием пациента. Например, ошибки в диагностике, вовремя не установленные повреждения сосудов могут увеличивать риск развития СКК у пациентов с болезнью Крона и травмой живота. Напротив, применение тактики плановой повторной ревизии органов брюшной полости в ходе оперативного вмешательства позволяет уменьшить риск послеоперационных осложнений и повторных вмешательств на органах брюшной полости, а следовательно, и опасность формирования СКК.

К другим мерам профилактики СКК в ходе операции следует отнести уменьшение при возможности объема резекции, удлинение или вытягивание сегментов расширенной тонкой кишки, а также применение техники стриктуропластики при таких заболеваниях, как болезнь Крона [22].

Лечение

Главные цели лечения СКК можно сформулировать следующим образом: 1) обеспечение потребностей организма в питательных веществах, воде и электролитах, необходимых для поддержания нормальной массы тела; 2) уменьшение риска осложнений, связанных с основным заболеванием, синдромом кишечной недостаточности и/или нутритивной поддержкой; 3) обеспечение высокого уровня качества жизни.

Указанные цели могут быть достигнуты посредством назначения пациенту диеты с определенным соотношением основных групп питательных веществ и при необходимости дополнительной нутритивной поддержки, а также лекарственных препаратов, действие которых направлено на уменьшение потерь питательных веществ, поступающих в организм больного, и оптимизацию процессов переваривания и всасывания.

Объем лекарственной терапии, диетические рекомендации и потребность в дополнительной нутритивной поддержке определяются анатомическим вариантом СКК и стадией процесса реабилитации после резекции.

Условно период реабилитации после резекции тонкой кишки можно разделить на несколько этапов. В раннюю или острую фазу (1–3 месяца после операции) происходит стабилизация потерь жидкости и электролитов, а также восстанавливается баланс кислот и оснований. Как правило, у больных наблюдается выраженная диарея, процессы всасывания ограничены, поэтому в указанную фазу пациенты нуждаются в назначении парентерального питания.

Во время промежуточной фазы (до 24 месяцев) возможно постепенное уменьшение объема парентерального питания и прием лекарственных препаратов.

Поздняя фаза реабилитации наступает спустя 24 месяца после хирургического вмешательства. В этот период следует прилагать все возможные усилия для отмены парентерального питания.

Среди медикаментов, назначаемых пациентам с СКК, выделяют две основные группы: анти- секреторные препараты и препараты, влияющие на моторику кишечника. Эти средства затрагивают прежде всего функциональную адаптацию. Большинство лекарственных препаратов, принимаемых per os, всасываются в проксимальном отделе тощей кишки, поэтому могут быть назначены всем пациентам с СКК, но в некоторых случаях могут потребоваться более высокие дозы.

Массивные резекции тонкой кишки сопровождаются транзиторной гиперсекрецией желудочного сока вследствие гипергастринемии. В связи с этим пациентам с СКК показано назначение

Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы в течение первых 3–12 месяцев после хирургического вмешательства.

Следующей группой медикаментов являются антидиарейные препараты, которые увеличивают время транзита пищевых масс по кишечнику. Среди препаратов, которые могут быть назначены пациентам с СКК, следует указать агонисты μ-опиоидных рецепторов (лоперамид), аналоги соматостатина (октреотид) и обволакивающие, вяжущие и адсорбирующие средства.

Основной механизм действия лоперамида связан с замедлением моторики кишечника вследствие ингибирования пресинаптического освобождения ацетилхолина и угнетения 2-й фазы мигрирующего моторного комплекса. Кроме того, этот препарат повышает тонус анального сфинктера, уменьшает секрецию слизи в толстой кишке, повышает абсорбцию воды и электролитов в кишечнике, снижает секрецию воды и электролитов в тонкой кишке за счет взаимодействия как с опиатными, так и с неопиатными рецепторами.

Октреотид показан только пациентам с большим объемом стула или еюностомой, поскольку угнетает процесс адаптации тонкой кишки вследствие подавления синтеза ряда гормонов и медиаторов.

Обволакивающие, вяжущие и адсорбирующие средства могут быть назначены пациентам с СКК с целью устранения раздражающего действия на слизистую оболочку тонкой кишки различных веществ, прежде всего желчных кислот.

К другим препаратам, действие которых направлено на профилактику осложнений и повышение эффективности адаптации кишки, следует отнести ферменты, антибиотики, а также интестинальные гормоны и факторы роста, например глюкагоноподобный пептид-2. Так, применение ферментных препаратов позволяет уменьшить частоту дефекаций и объем стула в результате улучшения процесса переваривания и повышения эффективности всасывания. Назначение антибиотиков (например, метронидазола или цефалоспоринов) показано при развитии синдрома избыточного бактериаль- ного роста, который довольно часто наблюдается у пациентов с СКК и может способствовать увеличению выраженности диареи.

Ведение пациентов с СКК подразумевает участие в данном процессе различных специалистов — гастроэнтеролога, хирурга, психолога, рентгенолога, эндокринолога и социальных работников. Таким больным необходимо регулярно выполнять соответствующие лабораторные тесты и инструментальные обследования.

Тем не менее, у ряда пациентов, несмотря на стабилизацию состояния, достичь улучшения функции оставшегося фрагмента тонкой кишки и главным образом повышения эффективности процессов всасывания не удается. Альтернативным подходом к ведению указанных больных является трансплантация тонкой кишки. При имеющихся сложностях, связанных с такой операцией, достижения последних лет в области иммуносупрессивной терапии и техники выполнения хирургического вмешательства позволяют повысить показатели выживаемости пациентов.

Заключение

Пациенты с СКК редко встречаются в практике клинициста и, как правило, нуждаются в мультидисциплинарном подходе. Проявления СКК значительно различаются и определяются преимущественно основным заболеванием, по поводу которого проведена резекция тонкой кишки, анатомическим вариантом СКК, состоянием других органов, участвующих в процессе пищеварения, и индивидуальными особенностями больного.

С течением времени после оперативного вмешательства реализуется процесс адаптации, который подразумевает изменение структуры, функции и двигательной активности кишки. Кроме того, на характер течения СКК влияют регуляторные белки, цитокины, факторы роста, гормоны, а также процессы кровообращения и иннервации. Успехи в области изучения механизмов адаптации позволяют повлиять на этот процесс с помощью группы лекарственных препаратов и хирургических вмешательств.

Ведение пациентов с СКК предполагает участие различных специалистов. Тем не менее, несмотря на выполнение всех современных рекомендаций, у части пациентов удается достичь лишь стабилизации состояния без возможности улучшения функции оставшегося фрагмента тон- кой кишки. В качестве альтернативного подхода к лечению у данной категории больных следует рассматривать трансплантацию тонкой кишки.

8. Микроскопический колит

Микроскопический колит, представленный двумя нозологическими формами — коллагеновым колитом (КК) и лимфоцитарным колитом (ЛК), — заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся наличием характерных микроскопических изменений в слизистой оболочке толстой кишки при отсутствии макроскопических изменений (эндоскопических) и радиологических.

Симптомы: водянистая диарея (преимущественно ночью) на протяжении 4 недель и более (обильные испражнения, но редко наступает обезвоживание), схваткообразная боль в животе, выраженный метеоризм, потеря массы тела (в среднем ≈5 кг). Эндоскопически вид толстой кишки преимущественно нормальный; иногда — небольшой отек, участки гиперемии и геморрагии в слизистой оболочке, неоднородность сосудистого рисунка, линейные дефекты. При проведении колоноскопии обязательным является взятие биоптатов из всех отделов толстой кишки (поскольку утолщение субэпителиального коллагенового слоя существенно чаще встречается в правых отделах толстой кишки). Результаты обычных лабораторных и рентгенологических исследований тонкой и толстой кишки в пределах нормы.

Диагноз ставится на основании гистологической картины: главный признак коллагенового колита — утолщение субэпителиального коллагенового слоя >10 мкм (норма <3–5 мкм), лимфоцитарного колита — увеличение количества внутриэпителиальных лимфоцитов >20 на 100 эпителиальных клеток (норма <5).

Дифференциальную диагностику проводят с такими заболеваниями, как синдром раздраженного кишечника (характерный отличительный признак — переменный ритм и характер дефекации, а не только водянистая диарея), непереносимость лактозы, целиакия (может быть overlap), лекарственные поражения кишечника, злоупотребление слабительными препаратами, другие колиты, амилоидоз, гормонально активные опухоли, нарушения циркуляции желчных кислот.

Лечение: будесонид; возможно, другой ГКС (напр. преднизолон; ), месалазин, субсалицилат висмута, холестирамин, антидиарейные препараты. Отмена (по возможности) НПВП, ИПП, антидепрессантов. Пациентам рекомендована поддерживающая (противорецидивная) терапия. При неэффективности лечения — антитела к ФНО-α, оперативное вмешательство.

ВНИМАНИЕ! Не занимайтесь самолечением.