Специалистам

Полезная информация для каждого

08.02.2019

Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения

Муковисцидоз (МВ) — одно из наиболее частых моногенных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования и полиорганной манифестацией. Частота МВ колеблется среди представителей белой расы от 1:600 до 1:18 000, а в РФ составляет 1 случай на 4900 новорождённых (табл. 1).

В развитых странах, включая Россию, МВ — важная медико>социальная проблема. Это связано, с одной стороны, с ранней инвалидизацией больных, необходимостью активного диспансерного наблюдения, постоянного комплексного дорогостоящего лечения, а с другой стороны — со значительными успехами в области ранней диагностики и современного лечения [1–2]. В последние годы наблюдают рост количества больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых.

Важнейшим достижением в исследовании МВ стала идентификация в 1980 г. гена, кодирующего белок муковисцидозного трансмембранного регулятора. В результате генетического анализа и позиционного клонирования было установлено, что ген МВ расположен на длинном плече хромосомы 7 в области q31, имеет протяжённость приблизительно 250 000 пар нуклеотидов и включает 27 экзонов. Ген МВ относится к суперсемье АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток жизненно важных органов и систем и функционирующим как цАМФ-зависимый хлорный канал. В настоящее время известно более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов MB, из которых большинство относится к редким или даже уникальным [3]. Отмечено влияние мутации муковисцидозного трансмембранного регулятора на тяжесть заболевания, что определяется её типом (миссенс-мутации, делеци> онный сдвиг рамки и т.д.), воздействием на структуру и функцию (класс мутации) (табл. 2) и положением внутри гена (локализация в функциональных или структурных регионах) [4].

В ходе мультицентровых исследований, проводившихся в 17 странах Центральной и Восточной Европы, включая Россию, определён список из 33 основных мутаций, имеющих важное диагностическое значение для этих стран. В России наиболее часто наблюдают 12 мутаций, на их долю приходится 75% обследованных мутантных хромосом.

Открытие гена МВ положило начало ДНК-диагностике заболевания, что в настоящее время позволяет проводить эффективную профилактику МВ. В РФ 

ДНК-диагностику проводят в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе, Томске, Красноярске и налаживают в ряде других региональных центров диагностики и лечения МВ. Генетические исследования лежат в основе фундаментальных разработок новых этиопатогенетических подходов к лечению заболевания.

Тяжесть течения болезни и её прогноз во многом определяются ранней диагностикой и своевременной постановкой больного на учёт в региональном центре МВ. У большинства пациентов первые симптомы заболевания появляются уже на первом году жизни. У 20% новорождённых с МВ

развивается мекониальный илеус. Ранняя диагностика заболевания — одна из важнейших целей национальной программы по неонатальному скринингу на МВ. С 2006 г. МВ включён в число наследственных болезней, скрининг которых необходим у новорождённых.


Новые критерии диагностики МВ были разработаны в 1998 г. Они включают два диагностических блока:


1. Один из характерных клинических симптомов, или случай МВ в семье, или положительный результат неонатального скрининга по иммунореактивному трипсину.

2.   Повышенная концентрация хлоридов в поте (более 60 ммоль/л), или две идентифицированные мутации, или положительный тест по измерению разности назальных потенциалов (в пределах от >40 до >90 мВ).

Диагноз считают достоверным при наличии хотя бы одного критерия из каждого блока [5]. В связи с дороговизной генетического исследования, доступностью ДНК-диагностики лишь немногим региональным центрам, а также трудностями с определением разности назальных потенциалов диагностика МВ в России ещё какое-то время будет базироваться на наличии хронического бронхолёгочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста, МВ у сибсов. Для постановки диагноза МВ достаточно сочетания любых двух из этих четырёх признаков.

Изменения со стороны бронхолёгочной системы обычно появляются в первые недели или месяцы жизни ребёнка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. В результате этих ранних изменений развивается обтурация периферических дыхательных путей, что приводит к нарушению механизма самоочищения бронхов. Это способствует развитию бактериальной инфекции и воспаления. Формируется так называемый порочный круг (рис. 1). Вирусная инфекция повышает риск и обычно ускоряет развитие бактериального поражения. Дыхательные расстройства, вызванные хронической лёгочной инфекцией, играют определяющую роль в заболеваемости и смертности, становясь причиной летального исхода более чем у 90% больных [2, 6].

Патогенез хронической синегнойной лёгочной инфекции при МВ связывают преимущественно с III типом реакций гиперчувствительности, характеризующимся продукцией антител против бактериальных антигенов, образованием иммунных комплексов и миграцией большого количества нейтрофилов в зону повреждения [7, 8]. Колонизация Pseudomonas aeruginosa вызывает выраженный воспалительный ответ, сопровождающийся высвобождением большого количества цитокинов, таких, как интерлейкин 8, который является хемоаттрактантом нейтрофилов. Изначально немукоидные штаммы вскоре трансформируются в мукоидные с формированием биофильма вокруг микроколоний, что делает их резистентными к фагоцитам и ограничивает проникновение антибиотиков в очаг воспаления [8].

Хронической стадии инфекционного процесса, вызванного Pseudomonas aeruginosa, предшествуют месяцы и даже годы интермиттирующей или низкой степени колонизации. В этот период клиническая симптоматика бактериальной инфекции нижних дыхательных путей либо совсем отсутствует, либо слабо выражена, а показатели функции внешнего дыхания остаются стабильными. Элиминация синегнойной инфекции возможна только на этом этапе, поэтому особое внимание уделяют больным с первым высевом Pseudomonas aeruginosa.

Нарушение стула наблюдают с первых дней жизни у 47,3% больных МВ, а к 1 году — у 76,6% [9, 10]. Известно, что у 85–90% больных МВ (по нашим данным — у 95,3%) развивается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, проявляющаяся в основном нарушением ассимиляции жиров и стеатореей той или иной степени. В связи с этим среди больных МВ широко распространён дефицит жирорастворимых витаминов, b-каротина и полиненасыщенных жирных кислот. Нарушение всасывания липофильных антиоксидантов усугубляет системный оксидативный стресс, усиливает повреждение органов и тканей свободными радикалами, а также способствует чрезмерному воспалительному ответу. Оксидативный стресс и, как следствие, интенсивное перекисное окисление липидов, может усугублять недостаточность полиненасыщенных жирных кислот, что приводит к изменению мембранного состава клеток иммунной системы и нарушает их активность.

Поражение гепатобилиарной системы — прямое следствие базисного дефекта при МВ. Несмотря на то что признаки фиброза той или иной степени выявляют практически у всех больных МВ, эти изменения только у 5–10% пациентов приводят к развитию билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии [2]. Эхографические признаки изменения гепатобилиарной системы мы наблюдали у 92% больных МВ. Желчнокаменная болезнь развивалась у 1,9% больных, причём частота холелитиаза не зависела от пола, но нарастала с увеличением возраста пациентов. Так, у детей до 6 лет желчнокаменную болезнь мы не наблюдали. В возрасте 7–14 лет её частота составила 2,33%, а после 15 лет — 4,08%. Из 423 детей с МВ у 32 (7,5%) по данным комплексного клинико-функционального обследования был выявлен билиарный цирроз печени, с развитием синдрома портальной гипертензии — у 54%. Средний возраст установления диагноза «цирроз печени» по всей группе составил 8,5 лет (от 3 лет 3 мес до 14 лет 7 мес). Возраст развития синдрома портальной гипертензии варьировал от 4 лет 1 мес до 14 лет 6 мес. Цирроз печени осложнился печёночной недостаточностью у 3 наблюдаемых больных.

Лечение больных МВ проводят в специализированных центрах. Полиорганность поражения при МВ определяет комплексный подход к лечению. Последнее не ограничивают рамками медикаментозной терапии — больным МВ необходима комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестёр, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников. Обязательные составляющие лечения больных МВ включают лечебную физкультуру (физиотерапию, кинезитерапию), муколитическую, антибиотико-, витамино- и ферментотерапию; витаминотерапию, диету, купирование осложнений.

Основу терапии в настоящее время составляют микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой, позволяющие корригировать синдром мальабсорбции и нормализовать физический статус [10]. Панкреатические ферменты принимают во время еды (непосредственно перед приёмом пищи либо в 2 приёма — перед едой и между первым и вторым блюдом). Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой микросферы с панкреатином («Креон»), можно вскрывать и принимать с небольшим количеством пищи [1, 9].

Диета при МВ по составу должна быть максимально приближённой к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров. Считают, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120–150% такового у здоровых детей того же возраста; 35–45% всей энергетической потребности должны обеспечивать жиры, 15% — белки, 45–50% — углеводы. Применение высокоэффективных современных панкреатических ферментов в большинстве случаев позволяет компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок [9, 10].

Муколитическая терапия — важный компонент в лечении МВ, она направлена на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты. Внедрение с 1998 г. в терапию больных с МВ современного генно-инженерного муколитика дорназы альфа значительно повысило эффективность лечения. В настоящее время накоплен значительный международный и отечественный опыт применения дорназы альфа (Пульмозим, Ф. Хоффманн>Ля Рош Лтд., Швейцария) у больных МВ, свидетельствующий об эффективности и безопасности данного препарата [11, 12]. Дорназа альфа — очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вызывающей гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, что уменьшает её вязкость и улучшает мукоцилиарный клиренс. Доказана большая эффективность дорназы альфа по сравнению с традиционными муколитиками (ацетилцистеином, амброксолом) [12]. Помимо муколитического эффекта дорназа альфа обладает противовоспалительным действием, что подтверждается снижением концентрации нейтрофильной эластазы и ИЛ 8 в мокроте и в бронхоальвеолярной жидкости у больных с высевом мукоидной формы синегнойной палочки, а также подавляет процесс формирования биоплёнки (биофильма) [13]. Наши 3-летние наблюдения за 70 больными, получающими дорназу альфа, доказали высокую эффективность препарата. У больных снизилась частота респираторных эпизодов (на 29%), уменьшились тяжесть течения бронхолёгочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение весоростового индекса на 7%, улучшение показателей функциональной жизненной ёмкости лёгких и объёма форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) на 4 и 3% соответственно, при их ежегодном естественном снижении на 4–6% в контрольной группе (рис. 2). На фоне терапии дорназой альфа снизилась степень обсеменения мокроты Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa [1–3]. Препарат назначают ежедневно в одно и то же время в дозе 2,5 мг в виде ингаляций через компрессорный ингалятор.

При хронической бронхолёгочной патологии важную роль играет антибиотикотерапия [1, 3, 7]. Выбор препарата определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам. Бактериологическое исследование мокроты у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 мес. Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (ускорение метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса, более низкая максимальная концентрация в сыворотке крови), внутрибронхиальное 

расположение микроорганизмов и их высокая резистентность к антибиотикам, плохое проникновение в мокроту большинства антибактериальных препаратов обуславливают необходимость введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков (табл. 3).

Определённые надежды на более успешную эрадикацию Pseudomonas aeruginosa связывают с длительным назначением макролидов в низких дозах, подавляющих продукцию альгината путём ингибирования гуанозин-D-манноза дегидрогеназы — одного из ферментов, необходимых для синтеза альгината, а также разрушающих биофильм, защищающий микроколонии Pseudomonas aeruginosa [3, 14, 15]. Результаты проведённых нами исследований показали, что длительный приём макролидов в малых дозах (кларитромицина по 250 мг в сут через день, азитромицина по 250 мг в сут через два дня на третий) замедляет прогрессирование хронического бронхолёгочного процесса у больных МВ, что позволяет рекомендовать указанные препараты при хронической колонизации синегнойной палочкой [14].

Один из важных компонентов терапии при МВ — кинезитерапия, основная цель которой заключается в очищении бронхиального дерева от вязкой мокроты. Регулярно проводимая (не менее 2 раз в сут) кинезитерапия обеспечивает эффективность муколитической и антибактериальной терапии. Занятия кинезитерапией необходимо начинать с момента постановки диагноза МВ независимо от возраста ребёнка. Чаще используют перкуссию и вибрацию грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью «флаттера», «корнета» и «ПЕП>маски» [16].

До настоящего времени не существует методов лечения, способных предотвратить развитие цирроза печени у больных МВ. В последние годы большое внимание уделяют урсодеоксихолевой кислоте. Этот препарат способен вытеснять липофильные кислоты из внутрипечёночной циркуляции. Длительное (более 3 мес) назначение урсодеоксихолевой кислоты в высоких дозах (20–30 мг/кг в сут) больным МВ оказывает холеретическое, холекинетическое, цитопротективное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие [2, 17]. В Российском центре муковисцидоза с 1994 г. данный препарат назначают всем больным МВ с гепатомегалией, синдромом холестаза, циррозом печени с синдромом портальной гипертензии или без такового. Приблизительно 30% больных МВ из различных регионов России и 80% детей из Москвы получают урсодеоксихолевую кислоту в дозе 15–30 мг/кг в сут постоянно в комплексе базисной терапии (длительность непрерывной терапии у некоторых детей превышает 6 лет) [18, 19].

Для предотвращения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода при синдроме портальной гипертензии на фоне цирроза печени целесообразны такие методы лечения, как эндоскопическое склерозирование или лигирование, трансюгулярное интрапечёночное портосистемное шунтирование с последующей трансплантацией печени. В настоящее время в России воз> можно проведение частичной трансплантации печени от живых доноров. Операции портосистемного шунтирования, несмотря на их эффективность в предотвращении гастроэзофагеальных кровотечений, не показаны из-за высокого риска развития печёночной недостаточности [2, 16]. При развитии синдрома гиперспленизма альтернативой может быть проведение частичной спленэктомии [18, 19]. Важное значение при МВ имеет коррекция сопутствующей патологии и осложнений, таких, как хроническое лёгочное сердце, назальный полипоз, гастроэзофагеальный рефлюкс, сахарный диабет, дисметаболическая нефропатия.

У 60–80% больных МВ отмечают признаки обменной неф> ропатии, нефролитиаза, в основе которых лежит дестабилизация клеточных мембран. Описано развитие острой почечной недостаточности на фоне амилоидоза почек у больных МВ старшего возраста. Для коррекции метаболических нарушений в почках мы рекомендуем этидроновую кислоту, давно и хорошо зарекомендовавшую себя в нефрологической практике [20].

МВ — одно из первых заболеваний, при котором начали разрабатывать генную терапию. К проблемам, связанным с генной терапией, относят низкий уровень экспрессии гена и её преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора, а также местных и системных воспалительных реакций [11, 21].

Альтернативой генной терапии служит применение веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного муковисцидозного трансмембранного регулятора. В настоящее время проводят исследования эффективности аминогликозидов (при мутациях типа 1 — G542X, W1282X и др.), фенилбутирата натрия, циклопентилксантина, генестина (при мутациях типа 2 , в том числе F508del) [22].

В настоящее время стоимость лечения одного пациента с МВ в Москве составляет приблизительно 23 830 $ в год, в других регионах России она варьирует от 3000 до 10 000 $. Высокая стоимость лечения связана преимущественно с применением таких высокотехнологичных препаратов, как дорназа альфа (Пульмозим) и Креон. С другой стороны, благодаря этим препаратам продолжительность жизни больных с МВ увеличилась с 16 лет в 1993 г. до 27,9 лет в 2003–2004 г. С января 2005 г., с началом работы программы дополнительного лекарственного обеспечения больных, в соответствии с реализацией Федерального закона от 22.08.2004 № 122-ФЗ, эти препараты стали доступны по всех регионах России, что вселяет надежду на дальнейшее увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества у данной категории пациентов.

Таким образом, диагностика и лечение МВ остаются актуальной проблемой педиатрии. Достижения современной науки позволяют проводить скрининг на МВ у новорождённых, что обеспечивает диагностику и начало комплексного лечения современными антибактериальными, ферментными и другими препаратами на ранних стадиях болезни.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендации. — М.: Медпрактика, 2001. — 76 с.

  2. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic Fibrosis. — London, UK., 2000. — 477 p.

  3. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолёгочных поражениях у детей, больных муковисцидозом // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. — М.: Медпрактика, 2002. — Т. 1. — С. 187–201.

  4. Cystic fibrosis genotype>phenotype consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. — 1993. — V. 329. — 1308 p.

  5. Rosenstein B.J., Zeitlin P.L. Cystic fibrosis // Lancet. — 1998. — V. 351. — P. 277–282.

  6. Armstrong D.S., Grimwood K., Cardin J.B. et al. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis // Am. J. Respir.   Crit. Care Med. —   1997. —   V.   156. — P. 1197–1204.

  7. Doering G., Conway S.P., Heijerman H.G.M. et al. Antibiotic thera> py against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus // Eur. Respir. J. — 2000. — V. 16. — P. 749–767.

  8. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients // Acta Paediatr. Scand. — 1982. — V. 301. — P. 33–54.

  9. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно>кишечного тракта, под> желудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2001. — 45 с.

  10. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J. et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consecsus // Journal of cystic Fibrosis. — 2002. — V. 1. — P. 51–75.

  11. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза — СПб.: Интермедика, 2002. — 256 с.

  12. Suri R.J., Metcalfe C., Lees B. et al. Comparison of hypertonic saline and alternate>day or daily recombinant human deoxyribonu> clease in children with cystic fibrosis: a randomized trial // The Lancet. — 2001. — V. 358. — P. 1316–1321.

  13. 7.    Witchurch C.B., Tolker>Nielsen T., Ragas P.C., Mattick J.S. Extracellular DNA required for bacterial biofilm formation // Science. — 2002. — V. 295, № 5559. — 1487 p.

  14. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология. — 2001. — № 3. — С. 41–45.

  15. Equi A., Balfour>Lynn I.M., Bush A., Rosenthal M. Long term azitromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo> controlled crossover  trial  //  Lancet.  —  2002.  —  V.  360.  — P. 979–983.

  16. Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных муковисцидозом // Автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2001. — 46 с.

  17. Thalhammer G.H., Eber E., Uranus E. et al. Partial splenectomy in cystic fibrosis patients with hypersplenism // Archives of Disease in Childhood. — 2003. — V. 88. — P. 143–146.

  18. Сухов М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени // Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2002. — 24 с.

  19. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе // Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2002. — 22 с.

  20. Толстова В.Д. Характер поражения почек у детей, больных муковисцидозом // Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2004. — 22 с.

  21. Ostedgaard L.S., Zabner J., Vermeer D.W. et al. CFTR with a par> tially deleted R domain corrects the cystic fibrosis chloride transport defect in human airway epithelia in vitro and in mouse nasal mucosa in vivo // PNAS USA. — 2002. — V. 99. — P. 3093–3098.

  22. Koch C. Early Infection and Progression of Cystic Fibrosis Lung Disease // Pediatric Pulmonology. — 2002. — V. 34. — P. 232–236.



Начало активности (дата): 08.02.2019 10:32:00

Возврат к списку


Запись к врачу

!
!
!
!
Отмена
Выберите врача
Из выпадающего списка укажите нужного Вам врача
После отправки заявки с Вами свяжутся по указанному Вами телефону